Эпигенетика: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Srinivasan S., Armstrong J.A., Deuring R., Dahlsveen I.K., McNeill H., and Tamkun J.W., 2005. The Drosophila trithorax group protein Kismet facilitates an early step in transcriptional elongation by RNA Polymerase II. Development 132: 1623-1635.

Strober B.E., Dunaief J.L., Guha S., and Goff S.P., 1996. Functional interactions between the hBRM/hBRGl transcriptional activators and the pRB family of proteins. Mol. Cell. Biol 16: 1576-1583.

Sudarsanam P., Iyer V.R., Brown P.O., and Winston F., 2000. Whole-genome expression analysis of snf/swi mutants of Saccharomyces cerevisiae. Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 3364-3369.

Tamkun J.W., Deuring R., Scott M.P., Kissinger М., Pattatucci A.M., Kaufman T.C., and Kennison J.A., 1992. brahma: A regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2/SWI2. Cell 68: 561-572.

Therrien М., Morrison D.K., Wong A.М., and Rubin G.M., 2000. A genetic screen for modifiers of a kinase suppressor of Ras-dependent rough eye phenotype in Drosophila. Genetics 156: 1231-1242.

Versteege I., Sevenet N., Lange J.. Rousseau-Merck M.F., Ambros P., Handgretinger R., Aurias A., and Delattre O., 1998. Truncating mutations of hSNF5/INIl in aggressive paediatric cancer. Nature 394: 203-206.

Vignali М., Hassan A.H., Neely K.E., and Workman J.L., 2000. ATP-dependent chromatin-remodeling complexes. Mol Cell Biol., 20: 1899-1910.

Wang W., Cote J., Xue Y., Zhou S., Khavari P.A., Biggar S.R., Muchardt C., Kalpana G.V., Goff S.P., Yaniv М., et al., 1996. Purification and biochemical heterogeneity of the mammalian SWI-SNF complex. EMBO J. 15: 5370-5382.

White house I., Stockdale G., Flaus A., Szczelkun M.D., and Owen-Hughes Т., 2003. Evidence for DNA translocation by the ISWI chromatin-remodeling enzyme. Mol. Cell. Biol. 23: 1935-1945.

Wysocka J., Swigut Т., Milne T.A., Dou Y., Zhang X., Burlingame A.L., RoederR.G., Brivanlou A.H., and Allis C.D., 2005. WDR5 associates with histone H3 methylated at K4 and is essential for H3 K4 methylation and vertebrate development. Cell 121: 859-872.

Yokoyama A., Wang Z., Wysocka J., Sanyal М., Aufiero D.J., Kitabayashi I., Herr W., and Cleary M.L., 2004. Leukemia protooncoprotein MLL forms a SET 1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. Mol. Cell Biol. 24: 5639-5649.

Yu B.D., Hanson R.D., Hess J.L., Homing S.E., and Korsmeyer S.J., 1998. MLL, a mammalian trithorax-group gene, functions as a transcriptional maintenance factor in morphogenesis. Proc. Natl Acad. Sci. 95: 10632-10636.

Yu B.D., Hess J.L., Horning S.E., Brown G.A., and Korsmeyer S.J., 1995. Altered Hox expression and segmental identity in Mil-mutant mice. Nature 378: 505-508.

Глава 13. Варианты гистонов и эпигенетика

Steven Henikoff¹ и Mitchell Smith²

1 Howard Hughes Medical Institute, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle,

Washington 98169-1024 department of Microbiology, University of Virginia, Charlottesville, Virginia 22908

Содержание:

Общее резюме

Гистоны упаковывают ДНК, собираясь в коровые частицы нуклеосом, тогда как ДНК оборачивается вокруг них. На протяжении эволюционного времени белки с доменом «гистонового сворачивания» (histone fold domain proteins) диверсифицировались от своих предков, представленных у архей, в четыре различные субъединицы, которые составляют знакомый октамер эукариотической нуклеосомы. Результатом дальнейшей диверсификации гистонов в разные варианты оказывается дифференцировка хроматина, могущая иметь эпигенетические следствия. Исследования эволюции, структуры и метаболизма вариантов гистонов обеспечивают основу для понимания участия хроматина в важных клеточных процессах и эпигенетической памяти.

Большинство гистонов синтезируются в фазе S для быстрой откладки позади репликационных вилок, чтобы заполнить пробелы, образовавшиеся в результате распределения предсуществовавших гистонов. Кроме того, замещение канонических гистонов S-фазы вариантами, независимо от репликации, потенциально может дифференцировать хроматин.

Дифференцировка хроматина вариантами гистонов особенно заметна в центромерах, где вариант гистона H3, CENP-A, собирается в специализированные нуклеосомы, образующие фундамент для сборки кинетохора (см. левую часть рисунка в начале главы). Центромерный аналог CENP-A, CenH3, обнаруживается у всех эукариот. У растений и животных правильная сборка содержащих CenH3 нуклеосом в центромерах не требует, оказывается, центромерных нуклеотидных последовательностей ДНК, что является замечательным примером эпигенетической наследственности. Некоторые CenH3s развились адаптивно в участках, контактирующих с ДНК, что позволяет предполагать, что центромеры конкурируют друг с другом и что CenH3s и другие специфичные для центромеры белки, связывающиеся с ДНК, адаптировались в ответ на это. Этот процесс мог бы объяснить большие размеры и сложность центромер у растений и животных.

Хроматин может быть дифференцированным и вне центромер путем включения конститутивно экспрессируемой формы гистона H3, называемой H3.3, которая является субстратом для независимой от репликации сборки нуклеосом. Замещение вариантом H3.3 происходит в активных генах (см. правую часть рисунка в начале главы, где зеленым цветом изображен H3.3 на хромосоме плодовой мушки); это динамический процесс с потенциальными эпигенетическими следствиями. Различия между H3 и H3.3 по их наборам ковалентных модификаций могут лежать в основе изменений в свойствах хроматина в активно транскрибируемых локусах.

Несколько вариантов Н2А также могут дифференцировать или регулировать хроматин. Н2А.Х определяется как вариант по 4-аминокислотному карбокситерминальному мотиву, в котором остаток серина является сайтом для фосфорилирования в сайтах двухнитевых разрывов ДНК. Фосфорилирование Н2АХ является ранним событием в репарации двухнитевых разрывов, где, как считают, он концентрирует компоненты репарационной машины. Фосфорилирование Н2АХ также маркирует неактивный бивалент XY во время сперматогенеза млекопитающих и требуется для конденсации, спаривания и фертильности.

H2AZ — это структурно отклоняющийся вариант, который долгое время был загадкой. Исследования на дрожжах позволили считать, что H2AZ устанавливает транскрипционную компетентность и противодейству ет сайленсингу гетерохроматина. Биохимический комплекс, замещающий Н2А вариантом H2AZ в нуклеосомах, является АТФ-зависимым ремоделером нуклеосом, представляя первый пример специфической функции у члена этого многообразного класса ассоциированных с хроматином машин.

Два варианта, специфичных для позвоночных, macroН2А и H2A^Bbd, проявляют контрастирующие особенности, будучи упакованы в нуклеосомы in vitro: macroH2A препятствует, a H2A^Bbd облегчает транскрипцию. Эти особенности согласуются с паттернами их локализации на эпигенетически инактивированной Х-хромосоме млекопитающих, где macroH2A много, а Н2А^Bbd мало.

На основании результатов этих исследований складывается представление, что варианты гистонов и процессы, откладывающие их в нуклеосомы, обеспечивают первичную дифференцировку хроматина, которая может служить основой для эпигенетических процессов.

1. У всех организмов ДНК упаковывается архитектурными белками

Огромная длина двойной спирали ДНК по отношению к размерам содержащей ее органеллы требует плотной упаковки, и для этой цели развились архитектурные белки. Первый уровень упаковки укорачивает двойную спираль и защищает ее от повреждений, но все еще предоставляет ДНК-полимеразе полный доступ к каждой паре оснований в каждом клеточном цикле. Кроме того, эти архитектурные белки облегчают сворачивание более высокого порядка, чтобы еще больше сократить длину хромосомы. Возможно из-за жестких требований к упаковке ДНК почти у всех клеточных форм жизни обнаруживаются лишь два структурных класса архитектурных белков (Malik and Henikoff, 2003). Бактериальная ДНК упакована белками HU, эукариотическая ДНК — гистонами, а ДНК архей упакована либо белками HU, либо гистонами.