Эпигенетика: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Хотя видны многочисленные параллели с «прямой» и «обратной» транскрипцией с гетерохроматиновых повторов у S. pombe, роль самой RNAi в импринтинге и инактивации Х-хромосомы до сих пор оказывалась неуловимой. Тем не менее, введение siRNA в клетки раковых линий могло приводить к тому, что хроматин оказывался маркированным H3K9me2 в гомологичных промоторах (Ting et al., 2005). В некоторых случаях это могло приводить и к метилированию ДНК (Morris et al., 2004), опосредованному, возможно, прямым связыванием малых РНК с ДНК-метилтрансферазами и белками, связанными с метилированием ДНК (Jeffery and Nakielny, 2004). Наконец, клеточные линии позвоночных, нокаутных по Dicer, демонстрировали дефекты расхождения хромосом (напоминающие те, которые были обнаружены у мутантов дробянковых дрожжей), сопровождаемые изменениями в морфологии гетерохроматина, в экспрессии сателлитных повторов и нарушениями в локализации когезина (Fukagawa et al., 2004; Kanellopoulou et al., 2005).

10. Заключительные замечания

Предположение, что гены могут регулироваться молекулами малых РНК. было высказано более 40 лет тому назад (Jacob and Monod, 1961), так же как и представление о том, что «контрольная РНК» может иметь отношение к повторам (Britten and Davidson, 1969). Со времени идентификации репрессоров лямбда и lac как сайт-специфичных связывающихся с ДНК белков у Escherichia coli и инфекционного бактериофага lambda (Gilbert and Muller-Hill, 1966; Ptashne, 1967) исследования регуляции генов были сфокусированы почти исключительно на роли связывающихся с нуклеиновыми кислотами белков как факторов специфичности. Открытие молекул малых РНК как агентов специфичности в разнообразных механизмах РНК-сайленсинга четко устанавливает теперь роль РНК как сиквенс-специфичного регулятора генов и их РНК-продуктов. Исследования, проведенные на дробянковых дрожжах, Arabidopsis и других модельных организмах вскрыли удивительно непосредственную роль малых РНК в опосредовании эпигенетических модификаций генома, «направляющих» сайленсинг генов и вносящих вклад в гетерохроматиновые домены, необходимые для стабильности генома и деления ядер. Многочисленные важные механистические вопросы остаются открытыми, и будущие исследования, вероятно, принесут много сюрпризов относительно того, как РНК регулирует экспрессию генов.

Литература

Aravin A.A., Naumova N.M., Tulin A. V., Vagin V.V., Rozovsky Y.M., and Gvozdev V.A. 2001. Double-stranded RNA-mediated silencing of genomic tandem repeats and transposable elements in the D. melanogaster germline. Curr. Biol. 11: 1017-1027.

Bao N., Lye K.W., and Barton M.K. 2004. Micro RNA binding sites in Arabidopsis class III HD-ZIP mRNAs are required for methylation of the template chromosome. Dev. Cell 7: 653-662.

Barabino S.M., Ohnacker M., and Keller W. 2000. Distinct roles of two Ythlp domains in 3’-end cleavage and polyadenylation of yeast pre-mRNAs. EMBO J. 19: 3778-3787.

Bartel D.P. 2004. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 116: 281-297.

Baulcombe D. 2004. RNA silencing in plants. Nature 431: 356-363.

Bernstein E., CaudyA.A., Hammond S.M., and Hannon G.J. 2001. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature 409: 363-366.

Bntten R.J. and Davidson E.H. 1969. Gene regulation for higher cells: A theory. Science 165: 349-357.

Buhler M., \ferdel A., and Moazed D. 2006. Tethering RITS to a nascent transcript initiates RNAi- and heterochromatin-dependent gene silencing. Cell 125: 873-886.

CaoX., Aufsatz W., Zilberman D., Mette M.F., Huang M.S., Matzke M., and Jacobsen S.E. 2003. Role of the DRM and CMT3 methyltrans-ferases in RNA-directed DNA methylation. Curr. Biol. 13: 2212-2217.

Chan S.W., Zilberman D., Xie Z., Johansen L.K., Carrington, J.C., and Jacobsen S.E. 2004. RNA silencing genes control de novo DNA methylation. Science 303: 1336.

Chen C.C., Simard M.J., Tabara H., Brownell D.R., McCollough J.A., and Mello C.C. 2005. A member of the polymerase (3 nucleotidyltransferase superfamily is required for RNA interference in C. elegans. Curr. Biol. 15: 378-383.

Dalmay T., Hamilton A., Mueller E., and Baulcombe D.C. 2000. Potato vims X amplicons in Arabidopsis mediate genetic and epigenetic gene silencing. Plant Cell 12: 369-379.

Davis E., Caiment E., Tordoir X., Cavaille J., Ferguson-Smith A., Cockett N., Georges M., and Charlier C. 2005. RNAi-mediated allelic trans-interaction at the imprinted Rtl 1/Peg 11 locus. Curr. Biol. 15: 743-749.

Djupedal I., Portoso M., Spahr H., Bonilla C., Gustafsson C.M., Allshire R.C., and Ekwall K. 2005. RNA Pol II subunit Rpb7 promotes centromeric transcription and RNAi-directed chromatin silencing. Genes Dev. 19: 2301-2306.

Ebbs M.L., Bartee L., and Bender J. 2005. H3 lysine 9 methylation is maintained on a transcribed inverted repeat by combined action of SUVH6 and SUVH4 methyltransferases. Mol. Cell. Biol. 25: 10507-10515.

Elbashir S.M., Lendeckel W., and Tuschl T. 2001. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs. Genes Dev. 15: 188-200.

Filipowicz W., Jaskiewicz L., Kolb F.A., and Pillai R.S. 2005. Post-transcriptional gene silencing by siRNAs and miRNAs. Curr. Opin. Stmct. Biol. 15: 331-341.

Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., and Mello C.C. 1998. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 391: 806-811.

Francis N.J. and Kingston R.E. 2001. Mechanisms of transcriptional memory. Nat. Rev. Mol. Biol. 2: 409-421.

Fukagawa T., Nogami M., Yoshikawa M., Ikeno M., Okazaki T., Takami Y., Nakayama T., and Oshimura M. 2004. Dicer is essential for formation of the heterochromatin structure in vertebrate cells. Nat. Cell Biol. 6: 784-791.

Galagan J.E. and Selker E.U. 2004. RIP: The evolutionary cost of genome defense. Trends Genet. 20: 417-423.

GasciolliV., Mallory A.C., Bartel D.P., and Vaucheret H. 2005. Partially redundant functions of Arabidopsis DICER-like enzymes and a role for DCL4 in producing trans-acting siRNAs. Curr. Biol. 15: 1494-1500.

Gasser S.M., Hediger E., Taddei A., Neumann F.R., and Garten-berg M.R. 2004. The function of telomere clustering in yeast: The circe effect. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 69: 327-337.

Gilbert W. and Muller-Hill B. 1966. Isolation of the Lac repressor. Proc. Natl. Acad. Sci. 56: 1891-1898.

Grewal S.I. 2000. Transcriptional silencing in fission yeast. J. Cell. Physiol. 184: 311-318.

Grewal S.I. and Moazed D. 2003. Heterochromatin and epigenetic control of gene expression. Science 30: 798-802.