Эпигенетика: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Предположили, что MSUD является кульминацией процесса, состоящего из двух частей: trans-узнавание [trans-sensing] и MSUD (Pratt et al., 2004). Процесс «trans-узнавания», который оказывается зависимым от метилирования ДНК. позволяет данной нуклеотидной последовательности ДНК «чувствовать» идентичность или гомологию спаренных районов в контексте мейотической профазы. Коль скоро неспаренные районы оказываются идентифицированными таким образом, вступает в действие процесс MSUD, чтобы подавить экспрессию этих последовательностей.

PHК-зависимый механизм мейотического сайленсинга неспаренной ДНК был также хорошо документирован у С. elegans. ДНК, у которой в мейозе нет спаривающегося партнера, становится мишенью метилирования гистонов по H3K9 (Bean et al., 2004). Для этого механизма сайленсинга требуется РНК-зависимая РНК-полимераза (EGO-1); однако ему не нужен Dicer (Maine et al., 2005).

6.2. Сайленсинг асинапсных хромосом у мыши

Мейотический сайленсинг неспаренной ДНК был продемонстрирован и у обоих полов мыши (Baarends et al., 2005; Turner et al., 2005). А именно, неспаренные хромосомные районы в мейозе самцов или неспаренные Х-хромосомы в мейозе самок являются транскрипционно «молчащими» и маркированы убиквитинированием гистона Н2А — оба эти свойства характерны для тельца XY, в норме присутствующего в мужских мейотических клетках (Baarends et al., 2005). Сообщалось также, что неспаренная ДНК, возникающая в результате гетерозиготности по транслокациям у мышей, была сайленсирована рекрутированием киназы «контрольной точки» ATR со стороны BRCA1 примерно так же, как это наблюдается для сайленсинга X- и Y-хромосом в ходе нормального мужского мейоза (Turner et al., 2005).

6.3. Дисфункция половой хромосомы у Drosophila

Эухроматиновые примеры MSUD не известны ни у того, ни у другого пола D. melanogaster. Более того, масштабное исследование эухроматиновых делеций и, что более важно, дупликаций делает крайне маловероятным, что такие гены существуют. С другой стороны, хорошо документировано, что делеции перицентромерного Х-гетерохроматина взаимодействуют с транслокациями «Y — аутосома», вызывая полную мужскую стерильность (обзор см. McKee, 1998). Эту стерильность нельзя подавить, добавив назад либо полную Y-хромосому, либо полную дупликацию Х-гетерохроматина. МакКи (McKee, 1998) предположил, что стерильность транслокаций типа «Y — аутосома» обусловлена присутствием мейотической «контрольной точки», которая детектирует неспаренные или слабоспаренные половые хромосомы. Основываясь на описанных выше примерах MSUD у разных эукариот, мы предполагаем альтернативное объяснение, заключающееся в том, что присутствие неспаренных последовательностей в X- и Y-хромосоме включает сайленсинг существенных элементов, функция которых необходима для нормальной фертильности.

7. Перспективы и выводы

На эукариотические хромосомы некогда смотрели как на грузовики, полуприцепы, заполненные генами и приводимые в движение «моторами» в кинетохоре и с теломерами в роли «бамперов». Ранние работы на почкующихся дрожжах подкрепляли точку зрения, согласно которой свойства ключевых элементов этих «транспортных средств» прямо и непосредственно вытекали из нуклеотидных последовательностей их ДНК. Однако анализ таких структур, как центромеры высших организмов, привел нас к точке зрения, согласно которой элементы наследственности закодированы в большей степени как состояние хроматина, чем как просто нуклеотидная последовательность ДНК. Концепция факультативного гетерохроматина, разработанная, чтобы объяснить X-инактивацию, или распространение «инертности», чтобы объяснить мозаичность, обусловленную эффектом положения, сделались составными частями нашего понимания дупликаций генома, репарации, а также митотического и мейотического наследования и активностей соответствующих хромосомных районов.

В некоторых отношениях удивительно, что такие существенные функции кодируются эпигенетически; «прошив ка» в последовательностях ДНК кажется, на первый взгляд, более стабильным механизмом для обеспечения успешной хромосомной наследственности. Однако природа полна примерами функциональных «изменений состояния», связанных с дупликацией и расхождением хромосом, таких как неоцентромеры у млекопитающих и мух, мейотический драйв в различных системах и мириады явлений направленной утери хромосом. Многие элементы наследственности связаны с высоконестабильными повторяющимися ДНК, по причинам, которые в настоящее время неясны, и эволюция сопровождается крупно- и мелкомасштабными изменениями генома, такими как мутации и хромосомные перестройки. Возможно, удивительный объем пластичности в регуляции элементов наследственности существен для освоения изменений в нуклеотидных последовательностях ДНК и, может быть, необходим для протекания эволюции.

В той мере, в какой нам дозволено бросить беглый взгляд в будущее, мы можем догадываться, что обнаруженные до сих пор системы представляют лишь верхушку эпигенетического айсберга, что хромосомные функции связаны в большей степени с хроматином, чем просто с нуклеотидными последовательностями ДНК. Мы ожидаем появления на горизонте многих новых примеров этого.

Литература

Altheim B.A. and Schultz M.C., 1999. Histone modification governs the cell cycle regulation of a replication-independent chromatin assembly pathway in Saccharomyces cerevisiae. Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 1345-1350.

Amor D.J., Kalitsis P., Sumer H., and Choo K.H., 2004a. Building the centromere: From foundation proteins to 3D organization. Trends Cell Biol. 14: 359.

Amor D.J., Bentley K., Ryan J., Perry J., Wong L., Slater H., and Choo K.H., 2004b. Human centromere repositioning “in progress”. Proc. Natl. Acad. Sci. 101: 6542-6547.

Annunziato A.T., 2005. Split decision: What happens to nucleosomes during DNA replication? J. Biol. Chem. 280: 12065-12068.

Arents G., Burlingame R.W., Wang B.C., Love W.E., and Moudrianakis E.N., 1991. The nucleosomal core histone octamer at 3.1A resolution: A tripartite protein assembly and a left-handed superhelix. Proc. Natl. Acad. Sci. 88: 10148-10152.

Becker P.B. and Horz W., 2002. ATP-dependent nucleosome remodeling. Annu. Rev. Biochem. 71: 247-273.

Belotserkovskaya R., Oh S., Bondarenko V.A., Orphanides G., Studitsky V.M., and Reinberg D., 2003. FACT facilitates transcription-dependent nucleosome alteration. Science 301: 1090-1093.

Chadwick B.R and Willard H.R., 2001. A novel chromatin protein, distantly related to histone H2A, is largely excluded from the inactive X chromosome. J. Cell Biol. 152: 375-384.

Chadwick B.R and Willard H.R., 2004. Multiple spatially distinct types of facultative heterochromatin on the human inactive X chromosome. Proc. Natl. Acad. Sci. 101: 17450-17455.

Downs J.A., Allard S., Jobin-Robitaille O., Javaheri A., Auger A., Bouchard N., Kron S.J., Jackson S.P., and Cote J., 2004. Binding of chromatin-modifying activities to phosphorylated histone H2A at DNA damage sites. Mol. Cell 16: 979-990.

Dryhurst D., Thambirajah A.A., and Ausio J., 2004. New twists on H2A.Z: A histone variant with a controversial structural and functional past. Biochem. Cell Biol. 82: 490-497.

Fan Y., Nikitina T., Morin-Kensicki E.M., Zhao J., Magnuson T.R., WoodcockC.L., and Skoultchi A.I., 2003. HI linkerhistonesare essential for mouse development and affect nucleosome spacing in vivo. Mol. Cell Biol. 23: 4559-4572.

Femandez-Capetillo O., Mahadevaiah S.K., Celeste A., Romamenko P.J., Camerini-Otero R.D., BonnerW.M., ManovaK., Burgoyne P., and Nussenzweig A., 2003. H2AX is required for chromatin remodeling and inactivation of sex chromosomes in male mouse meiosis. Dev. Cell 4: 497-508.

Formosa T, Ruone S., Adams M.D., Olsen A.E., Eriksson P., Yu Y., Roades A.R., Kaufman P.D., and Stillman D.J., 2002. Defects in SPT16 or POB3 (yFACT) in Saccharomyces cerevisiae cause dependence on the Hir/Hpc pathway: Polymerase passage may degrade chromatin structure. Genetics 162: 1557-1571

Henikoff S. and Ahmad K., 2005. Assembly of variant histones into chromatin. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 21: 133-153.

Jenuwein T., 2001. Re-SET-ting heterochromatin by histone methyltransferases. Trends Cell Biol. 11: 266-273.

Jenuwein T. and Allis C.D., 2001. Translating the histone code Science 293: 1074-1080.

Kamakaka R.T. and Biggins S., 2005. Histone variants: Deviants? Genes Dev., 19: 295-310.

Krogan N.J., Baetz K., Keogh M.C., Datta N., Sawa C, KwokT.C., Thompson N.J., Davey M.G., Pootoolal J., Hughes T.R., et al., 2004. Regulation of chromosome stability by the histone H2A variant Htzl, the Swrl chromatin remodeling complex, and the histone acetyltransferase NuA4. Proc. Natl. Acad. Sci. 101: 13513-13518.