Эпигенетика: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Rastan S., 1983. Non-random inactivation in mouse X-autosome translocation embryos — Location of the inactivation centre. J. Embryol. Exp. Morphol. 78: 1-22.

Rougeulle C., Chaumeil J., Sarma K., Allis C.D., Reinberg D., Avner P., and Heard E., 2004. Differential histone H3 Lys-9 and Lys-27 methylation profiles on the X chromosome. Mol. Cell. Biol. 24: 5475-5484

Sado T., Okano M., Li E., and Sasaki H., 2004. De novo DNA methylation is dispensable for the initiation and propagation of X chromosome inactivation. Development 131: 975–982.

Sado T., Fenner M.H., Tan S.S., Tam P., Shioda T., and Li E., 2000. X inactivation in the mouse embryo deficient for Dnmtl: Distinct effect of hypomethylation on imprinted and random X inactivation. Dev. Biol. 225: 294–303.

Sharman G. B., 1971. Late DNA replication in the paternally derived X chromosome of female Kangaroos. Nature 230: 231–232.

Sharp A.J., Spotswood H.T., Robinson D.O., Turner B.M., and Jacobs P.A., 2002. Molecular and cytogenetic analysis of the spreading of X inactivation in X;autosome translocations. Hum. Mol. Genet. 11: 3145–3156.

Sheardown S., Norris D., Fisher A., and Brockdorff N., 1996. The mouse Smcx gene exhibits developmental and tissue specific variation in degreee of escape from X inactivation. Hum. Mol. Genet. 5: 1355–1360.

Sheardown S.A., Duthie S.M., Johnston C.M., Newall A.E.T., Form-stone E.J., Arkell R.M., Nesterova T.B., Alghisi G.-C., Rastan S., and Brockdorff N., 1997. Stabilization of Xist RNA mediates initiation of X chromosome inactivation. Cell 91: 99-107.

Silva J., Mak W., Zvetkova 1., Appanah R., Nesterova T.B., Webster Z., Peters A. H.F.M.. Jenuwein T.. Otte A.P., and Brockdorff N., 2003. Establishment of histone H3 methylation on the inactive X chromosome requires transient recruitment of Eed-Enxl polycomb group complexes. Dev. Cell 4: 481–495.

Smith K.P., Byron M., Clemson C.M., and Lawrence J.B., 2004. Ubiquitinated proteins including uH2A on the human and mouse inactive X chromosome: Enrichment in gene rich bands. Chromosoma 113: 324–335.

Tada M., Takahama Y., Abe K., Nakatsuji N., and Tada T., 2001. Nuclear reprogramming of somatic cells by in vitro hybridization with ES cells. Curr. Biol. 11: 1553–1558.

Tada T., Obata Y., Tada M., Goto Y., Nakatsuji N., Tan S.S., Kono T., and Takagi N., 2000. Imprint switching for non-random X-chromosome inactivation during mouse oocyte growth. Development 127: 3101–3105.

Takagi N. and Sasaki M., 1975. Preferential inactivation of the paternally derived X chromosome in the extraembryonic membranes of the mouse. Nature 256: 640–642.

Turner J.M., Mahadevaiah S.K., Femandez-Capetillo O., Nussenzweig A., XuX., Deng C.X., and Burgoyne P.S., 2005. Silencing of unsynapsed meiotic chromosomes in the mouse. Nat. Genet. 37: 41–47.

Wakefield M.J., Keohane A.M., Turner B.M., and Marshall Graves J.A., 1997. Histone underacetylation is an ancient component of mammalian X chromosome inactivation. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 9665–9668.

White W.M., Willard H.F., Van Dyke D.L., and Wolff D.J., 1998. The spreading of X inactivation into autosomal material of an X; auto-some translocation: Evidence for a difference between autosomal and X chromosomal DNA. Am. J. Hum. Genet. 63: 20–28.

Wutz A. and Jaenisch R., 2000. A shift from reversible to irreversible X inactivation is triggered during ES cell differentiation Mol. Cell 5: 695–705.

Wutz A., Rasmussen T.P., and Jaenisch R., 2002 Chromosomal silencing and localization are mediated by different domains of Xist RNA. Nat. Genet. 30: 167–174.

Глава 18. Метилирование ДНК у млекопитающих

En Li¹ и Adrian Bird²

1Novartis Institutes for BioMedical Research, Inc., Cambridge, Massachusetts 02139

2The Wellcome Trust Centre for Cell Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, EH93JR, United Kingdom

Общее резюме

ДНК позвоночных животных ковалентно модифицируется метилированием цитозина (основания) в динуклеотидной последовательности 5’CpG3. CpG — это сокращение для цитозина и гуанина, разделенных фосфатом, связывающим эти два нуклеотида вместе в ДНК. У млекопитающих паттерны метилирования устанавливаются в ходе эмбрионального развития и поддерживаются механизмом копирования при делении клеток. Наследуемость паттернов метилирования ДНК делает эпигенетическую маркировку стабильной в ряду многих клеточных делений и, следовательно, составляет одну из форм клеточной памяти.

Молекулярные и генетические исследования показали, что метилирование цитозина в ДНК связано с сайленсингом гена и играет важную роль в процессах развития, таких как инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг. Метальная часть метилцитозина находится в большой бороздке спирали ДНК, где многие связывающиеся с ДНК белки могут контактировать с ДНК; она осуществляет свое влияние путем притягивания или отталкивания связывающихся с ДНК белков. Было показано, что семейство белков, способных связываться с ДНК, содержащей метилированные динуклеотиды CpG и известных как метил-CpG-связывающиеся белки, рекрутирует репрессорные комплексы к метилированным промоторным участкам и тем самым вносит определенный вклад в транскрипционный сайленсинг. Некоторые транскрипционные факторы связываются с содержащими CpG нуклеотидными последовательностями ДНК только тогда, когда они не метилированы. В этих случаях метилирование CpG может препятствовать связыванию белка и влияет на транскрипцию.

Удаление генетическими методами генов, кодирующих ДНК-метилтрансферазы или белки, связывающиеся с метил-CpG, дало возможность выявить разнообразные функции метилирования ДНК в развитии млекопитающих. Установление нормальных паттернов метилирования генома играет существенную роль в эмбриональном развитии. Метилирование ДНК необходимо для поддержания дифференциальной экспрессии отцовской и материнской копий генов, подверженных геномному импринтингу, и для стабильного сайленсинга генов на неактивной Х-хромосоме. Кроме того, от метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных геномов и эндогенных ретротранспозонов. Мы знаем примеры участия метилирования ДНК в установлении и поддержании тканеспецифичных паттернов экспрессии генов в ходе развития. Имеются также данные о том, что отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, что приводит к повышенной частоте их утери.

Значение метилирования ДНК для клиники впервые стало очевидным в связи с раковыми заболеваниями. Пониженные уровни метилирования ДНК, достигнутые либо благодаря генетическим манипуляциям, либо воздействием ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, приводят к подавлению некоторых форм опухолей у мышей. Напротив, образование других типов опухолей усиливается при низких уровнях метилирования ДНК Несколько других заболеваний человека удалось связать с мутациями генов, кодирующих критичные компоненты механизма метилирования ДНК. Мутации ДНК-метилтрансферазы Dnmt3b приводят к иммунодефициту, а мутации белка МеСР2, связывющегося с метил-CpG, вызывают серьезное нейрологическое расстройство, известное как синдром Ретта. Совершенно очевидно, что целостность системы метилирования ДНК имеет первостепенное значение для здоровья млекопитающих.

Хотя паттерны метилирования ДНК могут передаваться от клетки к клетке, они не являются постоянными. В действительности на пртяжении жизни особи могут происходить изменения в паттернах метилирования ДНК. Некоторые изменения могут быть физиологической реакцией на изменения внешней среды, тогда как другие могут быть связаны с патологическим процессом, например онкогенной трансформацией или клеточным старением. Однако внутренние и внешние факторы, индуцирующие изменения в метилировании ДНК, остаются, в основном, неизвестными. Исследование метилирования ДНК при заболеваниях человека представляет новую важную область медицины и несомненно внесет свой вклад в наше понимание влияния эпигенетических модификаций на жизнь человека.

1. Механизм клеточной памяти