Кислород. Молекула, изменившая мир: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Что было сначала — курица или яйцо? Этот вопрос символизирует извечный поиск причинно-следственных связей. Вопрос можно сформулировать иначе: является ли яйцо «причиной» появления курицы или курица — «причина» появления яйца? Учитывая бесконечную смену двух состояний, кажется, на этот вопрос ответить нельзя: перед нами пример бесконечной регрессии, столь любимой философами. Некоторые видят в регрессиях доказательство существования некой первопричины, создавшей одновременно и яйцо, и курицу. Но есть педанты, настойчиво пытающиеся ответить на этот вопрос. Скучная правда заключается в том, что они правы и ответить на этот вопрос можно. Мы попытаемся кратко разобраться в нем, поскольку это поможет пролить свет на более важные проблемы, связывающие между собой жизнь, смерть и кислород.

Ответ на вопрос вытекает не из логики, а из истории: не нужно путать бесконечную регрессию с невероятной длительностью и непрерывностью истории. Куры и яйца существовали не всегда, они эволюционировали. Более того, они эволюционировали определенным образом под влиянием полового размножения и естественного отбора. В организмах, размножающихся половым путем, едва заметные изменения генов, накапливающиеся со сменой поколений, передаются только через половые клетки. На протяжении жизни организма гены в половых клетках практически не изменяются: мы можем подвергать их мутациям под действием курения или облучения, мы также можем заниматься спортом и развивать мускулы, но мы не передадим эти признаки нашим детям (хотя мы можем передать физические признаки и способность выдерживать физическую нагрузку). В этом заключается различие между теорией Дарвина и теорией французского натуралиста Жана Батиста Пьера Антуана де Моне, больше известного как Ламарк. Он верил в наследование приобретенных признаков. Его теория была весьма популярна в Советском Союзе в эпоху Сталина. Марксистская псевдонаучная теория Лысенко позволяла надеяться, что насаждение коммунистической идеологии на протяжении нескольких поколений внедрит в русских людей «гены коммунизма».

Если Ламарк был прав, птица по мере роста могла все больше походить на курицу, а советский человек мог становиться все более совершенным коммунистом. Выросшая птица передала бы свои новые «куриные гены» следующему поколению. Это означает, что курица появилась раньше яйца. В этом сценарии нет нарушения логики; в частности, именно так развиваются бактерии. У бактерий нет половых клеток. Когда они делятся, они передают все вновь приобретенные признаки обеим дочерним клеткам. Но организмы, размножающиеся половым путем, передают гены иначе. Тело отмирает, не передавая гены следующему поколению, а весь наследуемый генетический материал содержится только в половых клетках. Таким образом, генетические изменения, приведшие к появлению курицы, произошли в одной из двух половых клеток (или в обеих) и при оплодотворении соединились в яйце. Это означает, что первая курица вылупилась из яйца, отложенного птицей, которая не была курицей. Так что сначала было яйцо.

Конечно же, «первая курица» появилась не внезапно; происходил плавный переход от не-кур (на самом деле, красных джунглевых кур Callus gallus) к домашним курам. Таким образом, яйца эволюционировали раньше кур. Яйца с твердой скорлупой были изобретены рептилиями примерно 250 млн лет назад. После каменноугольного периода на Земле стало суше и холоднее, высохли гигантские лесные болота. Рептилии обзавелись чешуйками и покрытыми скорлупой яйцами, чтобы избежать такой зависимости от воды, как у земноводных. Яйца в скорлупе можно было откладывать на суше и не бояться, что они высохнут. Это стало началом «эры рептилий», которая длилась до исчезновения динозавров около 65 млн лет назад. Однако наличие у яйца твердой скорлупы вызвало необходимость совокупления. Скорлупа образуется до откладывания яйца, так что оплодотворение происходит внутри организма самки. Таким образом, все рептилии спаривались и передали этот признак своим потомкам — птицам и млекопитающим. Так небольшой экскурс в историю жизни позволяет понять, что акт спаривания и яйцо появились раньше кур, и делает бессмысленным привлечение бесконечной регрессии.

Аналогичная ситуация наблюдается в вопросе о роли кислорода и свободных радикалов в старении и развитии заболеваний. Что происходит раньше: выделяются радикалы или начинается болезнь? В 1950-х гг. Ребека Гершман, Даниел Гилберт и Денам Харман заявили, что активные промежуточные продукты кислородного дыхания вызывают старение и болезни. Это серьезное заявление до сих пор не нашло экспериментального подтверждения. Но при этом многие люди, включая знаменитых ученых, считают, что антиоксиданты могут творить чудеса. Однако большинство исследователей согласится с высказыванием Барри Холлиуэлла и Джона Гаттриджа:

Немногие научные направления обещают так много (излечить от старости!) и столько раз меняли свой курс, как изучение свободнорадикальных процессов. Всеобщее возбуждение в значительной степени было связано с открытием супероксиддисмутазы (СОД) в конце 1970-х гг. (см. главу 10) и ее несостоятельностью в качестве «чудодейственного лекарства». Применение высоких доз пищевых антиоксидантов тоже не привело к желаемому результату. Эта область исследований быстро превратилась в «ненаучную науку», в рамках которой делались не подкрепленные доказательствами заявления. Мы уже касались этой темы в главе 9, обсуждая обратную корреляцию между концентрацией витамина С в плазме крови и риском смерти. Да, такая корреляция есть, но на этом основании некоторые склонны делать вывод (и здесь кроется причина опубликования данной статьи в медицинском журнале The Lancet), что потребление большего количества витамина С снижает риск смерти. Возможно, это правда, но никаких аргументов в статье представлено не было, и сами авторы о том писали. Напротив, они доказали обратный тезис: люди, употреблявшие больше витамина С, не получали никаких преимуществ. С тем же успехом можно заявить, что количество времени, проведенного на ногах, обратно пропорционально риску смерти, так что, если мы будем чаще вставать, мы дольше проживем.

Не приходится удивляться, что специалисты в других областях медицины стали с большим подозрением относиться к тем, кто слишком часто кричал о приближении волков. Это очень хорошо чувствуется в одной из рецензий на мою книгу:

Кроме многочисленной рекламы, в этой сфере есть и обычные научные проблемы. Я вообще не уверен, что с помощью прямых экспериментальных методов можно доказать, что свободные радикалы вызывают болезнь. Трудность заключается в том, что большинство свободных радикалов существуют в очень малом количестве и очень недолго; образовавшись, они практически сразу превращаются во что-то еще. Единственный метод прямого слежения за свободными радикалами называется электронным парамагнитным резонансом (ЭПР). Он позволяет детектировать слабые магнитные сигналы, испускаемые спинами неспаренных электронов свободных радикалов (см. главу 6). К сожалению, эти кратковременные сигналы легко теряются на общем шумовом фоне, и метод недостаточно чувствителен, чтобы детектировать такие активные радикалы, как гидроксильный радикал, исчезающий за миллиардные доли секунды. Описанные трудности можно обойти, но при этом возникают проблемы интерпретации результатов.

Так что простейший способ разобраться в ситуации заключается в применении косвенных методов анализа, основанных на измерении количества накапливающихся или выводимых из организма конечных продуктов действия свободных радикалов, таких как окисленные молекулы ДНК, белков и липидов. Но здесь возникает проблема интерпретации данных: действительно ли окисленные соединения являются продуктами реакций с участием свободных радикалов? Например, 8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG) представляет собой окисленный продукт распада ДНК. Мы уже говорили о том, что 8-OHdG образуется при атаке гидроксильных радикалов на ДНК, но какое-то количество этого вещества формируется как артефакт, а какое-то — под действием ферментов. Так что анализ окисления ДНК под действием гидроксильных радикалов позволяет получить только оценочные данные. Было бы неразумно не учитывать большой объем информации, подтверждающей, что свободные радикалы действительно вызывают болезни, но окончательные заявления на эту тему преждевременны. То же самое касается других методов измерения активности свободных радикалов, включая стандартные методы анализа продуктов окисления белков и липидов. Мы не можем окончательно подтвердить роль свободных радикалов на основании этих тестов, как не можем установить факт поджога на основании дымящихся остатков здания. Даже если мы допускаем, что окисленные белки, ДНК и липиды являются доказательствами активности свободных радикалов, мы по-прежнему не можем утверждать, что свободные радикалы вызывают болезни. Нам немногое известно о длительности процессов и их причинно-следственной связи. Признаки окисления часто сочетаются с признаками болезни, но это не повод утверждать, что одно является причиной другого. Самый простой способ показать, что свободные радикалы вызывают болезнь, заключается в том, чтобы блокировать их действие с помощью антиоксидантов. Однако, как мы видели, антиоксиданты редко излечивают от болезней и не могут остановить старение. Среди всех возможных объяснений (недостаточная сила действия, невозможность оказаться в нужное время в нужном месте) самым правдоподобным представляется то, что свободные радикалы — лишь часть проблемы. Даже в тех случаях, когда антиоксиданты помогают, сложно доказать, что они делают это именно в роли антиоксидантов. Например, множество функций витамина С не имеет отношения к его антиоксидантной активности: его действие вполне может быть связано с синтезом карнитина, пептидных гормонов или нейромедиаторов. Нам пока не хватает технических возможностей, чтобы продвинуться дальше[94].

На фоне этой тупиковой ситуации в области экспериментальных исследований выделяется интуитивный подход к объяснению роли свободных радикалов как причины старения и болезней. Свободные радикалы обнаруживаются практически при всех заболеваниях человека и теоретически могут объяснить процесс старения и повышение риска возрастных заболеваний. Возрастающее количество данных подтверждает, что свободные радикалы являются причиной многих заболеваний, и многие другие факты встраиваются в эту концепцию. Вот лишь один пример: если митохондрии выделяют свободные радикалы, следует ожидать, что ДНК митохондрий повреждается в большей степени, чем ДНК в ядре. В главе 13 мы обсуждали, что на практике измерить это различие достаточно сложно, имеющиеся данные иногда различаются в 60 тыс. раз! Однако высокая скорость повреждений должна приводить к большой вероятности мутаций, а частота мутаций митохондриальных генов действительно примерно на порядок выше частоты мутаций ядерных генов. Таким образом, идея о роли свободных радикалов подкрепляется данными из других областей исследований.

Мне кажется, мы лучше поймем роль свободных радикалов кислорода, если взглянем на проблему шире. Пока мы не можем экспериментально подтвердить, что свободные радикалы вызывают болезни, как из логических соображений мы не можем подтвердить, что яйцо было раньше курицы, но мы можем проанализировать, насколько свободные радикалы вписываются в эволюционный процесс, связанный с историей кислорода. Изложенная в книге история отчасти позволяет ответить на вопросы, на которые мы пока не можем ответить экспериментальным путем. А эти ответы очень важны для будущего развития медицины. Но, прежде чем говорить о будущем, давайте еще раз вернемся к истории и перечислим те элементы, которые имеют непосредственное отношение к нашей жизни и смерти.

Сначала на Земле отсутствовал кислород, но была вода и ультрафиолетовое излучение. Поскольку озонового слоя не существовало, интенсивность ультрафиолетового излучения в воздухе и на поверхности океанов примерно в 30 раз превышала теперешнюю. Под действием излучения вода расщепляется с образованием нескольких реакционноспособных промежуточных соединений — тех же самых, что образуются при дыхании: гидроксильных и супероксидных радикалов, а также пероксида водорода. Эти неустойчивые соединения взаимодействовали друг с другом и с водой, образуя водород и кислород. Легкий водород улетучивался в космическое пространство, а кислород взаимодействовал с железом в составе горных пород и с газообразными соединениями серы вулканического происхождения и включался в земную кору. В тонкой прослойке сухого марсианского воздуха промежуточные кислородсодержащие соединения в буквальном смысле окаменевали, превращаясь в красные оксиды железа, окрасившие планету.

На Земле все было иначе. Первые организмы адаптировались к жизни на поверхности океана. У последнего общего предка всех живых существ (LUCA) уже имелись антиоксидантные ферменты, защищавшие клетку от реакционноспособных промежуточных соединений, возникавших из воды под действием излучения. Генетические исследования позволяют предположить, что LUCA имел такие ферменты, как СОД, каталаза и пероксиредоксины. Более того, LUCA обладал достаточно сложным метаболизмом. Клетка могла захватывать кислород с помощью некой формы гемоглобина и извлекать из него энергию с помощью цитохромоксидазы — предка фермента, который сегодня выполняет для нас ту же самую работу. LUCA умел делать все это уже 3,8 млрд лет назад, вскоре после прекращения метеоритных дождей, покрывших кратерами поверхность Земли и Луны. Таким образом, самые первые клетки могли производить энергию за счет кислородного дыхания и сопротивляться окислительному стрессу еще до того, как кислород начал накапливаться в воздухе.

Возникавшие под действием излучения активные формы кислорода реагировали с растворенными в океанах соединениями железа и с сероводородом, постепенно исчерпывая запасы этих веществ в мелких морях и озерах. Соли железа и сероводород были первым сырьевым материалом для фотосинтеза, но, когда они закончились, пришлось искать замену. В замкнутых водных средах содержалось достаточно много пероксида водорода, который и стал альтернативным сырьем, поскольку расщеплялся под действием каталазы. Вокруг реакционных центров фотосинтеза концентрировалось множество молекул каталазы, и в какой-то момент две молекулы фермента соединились между собой, образовав кислород-выделяющий комплекс (КВК). Этот комплекс мог использовать энергию солнечных лучей для расщепления воды и выделения кислорода. Такой механизм фотосинтеза эволюционировал на Земле всего один раз. Задумайтесь: все формы жизни на Земле, которые используют воду в качестве сырьевого материала для фотосинтеза, унаследовали кислород-выделяющий комплекс, состоящий из молекул каталазы. Это стало возможным только потому, что жизнь уже научилась спасаться от излучения. Возможно, ничего такого бы не случилось, если бы жизнь не изобрела каталазу, и практически наверняка не произошло на Марсе. Одного этого рассуждения достаточно для объяснения наблюдаемой стерильности Марса.

Кислород в атмосфере Земли появился в результате активности фотосинтезирующих цианобактерий, и происходило это быстро — быстрее, чем вулканы могли выпускать сероводород, а эрозия — обнажать неокисленные поверхности гор. Земная кора окислялась, но в воздухе оставалось сколько-то кислорода. Водород, возникавший при расщеплении воды под действием солнечных лучей, уже не мог ускользать в космическое пространство, а взаимодействовал с кислородом, что вновь приводило к образованию воды. Накапливался кислород, формировался озоновый слой, преграждавшие ультрафиолетовым лучам путь в нижние слои атмосферы. Благодаря этому на Земле сохранились океаны, но на Марсе и на Венере, где не было кислородного буфера, они исчезли.

Сохранение воды стало первыми важным результатом фотосинтеза. Вторым оказался сам кислород. Несколько раз на протяжении долгого докембрийского периода на Земле происходили катастрофические перемены глобального масштаба — оледенения и формирование новых горных массивов, — которые прерывали длительные периоды эволюционного застоя и способствовали захоронению огромного количества органического материала, что тоже благоприятствовало накоплению кислорода в атмосфере. И с каждым повышением уровня кислорода жизнь делала шаг вперед. В первый раз это случилось примерно 2,7 млрд лет назад; к этому периоду относятся первые молекулярные маркеры (стеролы — аналоги холестерина), свидетельствующие о появлении наших с вами общих предков эукариот. В следующий раз после очередного оледенения и формирования новых горных массивов около 2,3 или 2,2 млрд лет назад присутствие эукариот стало более заметным, так что до нас дошли первые палеонтологические доказательства их существования. Вскоре после этого появились многоклеточные водоросли, но потом на протяжении миллиарда лет не происходило почти никаких изменений. А вот затем случились самые серьезные геологические катаклизмы за всю историю планеты: Земля пережила несколько периодов оледенения, и более 160 млн лет поверхность планеты была покрыта льдом, но в результате уровень кислорода в атмосфере достиг современных показателей.

Наконец, когда льды отступили, а пыль осела, появились первые крупные животные — напоминающие медуз мешки протоплазмы, вегетарианцы-вендобионты. Эти крупные существа имели пищеварительный тракт и испражнялись. Их тяжелые экскременты осаждались на дно и оказывались погребенными в океанских глубинах, лишая океаны органического вещества. Захоронение экскрементов предотвращало расщепление содержащегося в них органического вещества за счет дыхания и, следовательно, снижало потребление кислорода, способствуя насыщению им воды. Зловонный мир серных бактерий был вынужден уступить место новой, насыщенной кислородом экосистеме, ожидавшей новых изобретений природы. С появлением кислорода многократно возросла эффективность извлечения энергии из пищи, и вслед за этим появились хищники. Впервые появился смысл поедать друг друга, и стали складываться протяженные пищевые цепи. Во время кембрийского взрыва, 543 млн лет назад, жизнь начала активно заполнять все вакантные пространства. В океанах поселились подвижные бронированные монстры — охотники и добыча. С появлением хищников началась гонка вооружений, в процессе которой хищники и их потенциальные жертвы соревновались в размере (что стало возможным только с появлением кислорода, необходимого для получения энергии и создания структурных компонентов тела). С увеличением размера возникли сложные адаптации, позволившие начать колонизацию суши.

И всеми этими переменами управлял кислород. Первые одноклеточные эукариоты были примитивными организмами среди бактерий с широким спектром возможностей. Они потеряли метаболические способности LUCA и жили за счет того, что переваривали органические останки или заглатывали бактерии. Для построения мембран им нужен был кислород, но при очень высокой концентрации кислорода они жить не могли. Но в один прекрасный день эукариотическая клетка съела поглощающую кислород пурпурную бактерию и смогла безнаказанно перемещаться на мелководье, защищаемая внутренним «пылесосом»[95]. Это было соглашение вполне в духе Мефистофеля: постепенно пурпурные бактерии превратились в митохондрии и стали обменивать избыток энергии на жизнь, полную опасностей. Кислород вызывал мутации ДНК, заставляя гены изменяться и эволюционировать. Вероятно, это было одним из движущих факторов эволюции самого эффективного механизма очистки генома — половой рекомбинации. Однако оставалась одна чрезвычайно важная проблема: митохондрии сохранили несколько генов, необходимых для функционирования эукариотической клетки в целом. Митохондрии, находившиеся под сильнейшим воздействием кислорода и лишенные возможности делиться так же быстро, как свободноживущие бактерии, не могли омолаживать свои гены ни за счет полового размножения, ни за счет отбора, как бактерии. Эти гены могли только отмирать. Решением было не просто изобретение полового размножения, а появление двух полов. Если две половые клетки сливаются для создания дочерней клетки, одна родительская клетка должна использовать свои митохондрии только как источник энергии, но не может передавать их следующему поколению. Другая родительская клетка должна сохранять свои митохондрии в спящем состоянии до тех пор, пока они не окажутся в новом организме, как астронавты, погруженные в состояние гибернации до высадки на далекой планете. На самых ранних этапах эмбрионального развития митохондрии отделяются и сохраняются «на льду» до появления следующего поколения.

С возникновением полового размножения и системы двух полов образовалась избыточность. Если следующему поколению передаются лишь некоторые гены, все остальные признаки становятся вторичными по отношению к передаче этих генов. Избыточность позволяет развивать специализацию дополнительных клеток и в конечном итоге формировать сложные организмы. Тела становятся избыточными машинами, позволяющими передавать гены от родителей детям[96]. Тело защищает половые клетки от повреждения, голода, мутаций, поедания и инфекций, демонстрируя качество генов за счет представления публике белковых продуктов. Вклад генов в поддержание сохранности тела зависит от вероятности их передачи, а это, в свою очередь, зависит от двух основных факторов — плодовитости (количества потомков, производимых в единицу времени) и длительности репродуктивного периода.

Компромисс между половым размножением и выживанием, а также между необходимостью передачи генов следующему поколению и достаточной для этого продолжительностью жизни определил эволюцию оптимальной продолжительности жизни. Детородный период должен укладываться во временное окно до статистически вероятного наступления смерти. Если нам отпущено 70 лет жизни, мы можем размножаться неторопливо и выращивать потомство, но если с высокой вероятностью мы окажемся в зубах саблезубого тигра, не дожив до 10 лет, придется вместить детородный период в 10 лет, иначе вид не сохранится. Опоссумы очень часто становятся добычей хищников, не дожив и до трех лет, и именно такова их продолжительность жизни. Если угроза быть съеденными ослабевает, опоссумы постепенно начинают жить дольше. В таком случае они направляют больше ресурсов на поддержание организма за счет ресурсов на воспроизведение, так что снижается их плодовитость (количество детенышей в помете и частота приплода). Но при этом детородный период следующих поколений опоссумов удлиняется — единовременно они приносят меньше детенышей, но их общая плодовитость на протяжении жизни сохраняется.

У всех исследованных видов животных перераспределение жизненных ресурсов, при котором предотвращение и репарация повреждений на молекулярном уровне происходят в ущерб размножению, приводит к отдалению старости. Этот переход может растягиваться на несколько поколений (в таком случае изменения наследуются в виде фиксированного увеличения продолжительности жизни) или происходить на протяжении жизни одного поколения (в таком случае изменяется экспрессия существующих генов). В любом случае за увеличение продолжительности жизни отвечают одни и те же гены, и их действие всегда сводится к ограничению повреждений на молекулярном уровне. Степень влияния генов зависит от их мобилизации и эффективности, а не только от их природы, так же как эффективность действующей армии и ополчения определяется не методами ведения войны, а опытом и дисциплиной.

Распределение ресурсов на протяжении жизни контролируется на гормональном уровне (с помощью инсулина и инсулиноподобных факторов роста), который зависит от наличия пищи и возможности полового размножения. Выбор прост: либо мы размножаемся сегодня, либо позже — с соответствующим удлинением продолжительности жизни. Ограничение калорийности питания стимулирует физиологический ответ на голод — сейчас выжить, а воспроизводиться потом — и увеличивает максимальную продолжительность жизни самых разных видов, от нематод до крыс. Ограничение калорий работает на уровне экспрессии генов, ответственных за поддержание сохранности организма. Общий эффект этих генетических изменений сводится к снижению метаболического стресса (уменьшению угрозы здоровью клетки со стороны свободных радикалов, выделяемых митохондриями) на период голода.

Долгоживущие организмы могут ограничивать метаболический стресс на протяжении всей жизни, а не только в неблагоприятные периоды. Связь метаболического стресса и продолжительности жизни проявляется при сравнении разных видов. Во многих случаях эта связь простая — чем ниже скорость метаболизма, тем дольше жизнь. Данную корреляцию часто критикуют ввиду множества исключений, но, как мы знаем, исключения лишь подтверждают правило. Скорость метаболизма отражает скорость высвобождения свободных радикалов митохондриями. Чем больше свободных радикалов выделяется и взаимодействует с различными компонентами клетки, тем скорее наступает смерть. Таким образом, продолжительность жизни зависит от скорости высвобождения свободных радикалов и эффективности защиты от их действия[97]. У птиц высокая скорость метаболизма, но живут они долго, поскольку их митохондрии выделяют сравнительно мало свободных радикалов («первая линия защиты»), а также существует эффективная система репарации. Мы тоже живем долго, хотя выделяем значительно больше свободных радикалов, чем птицы, но обладаем хорошей системой антиоксидантной защиты («вторая линия защиты») и эффективной системой репарации. Крысы живут мало, поскольку имеют высокую скорость метаболизма, слабую антиоксидантную защиту и рудиментарную систему репарации.

«Вторая линия защиты» менее эффективна, чем «первая линия», поскольку игроки «второй линии» сами могут пострадать от действия свободных радикалов. Как в обществе: лучше предупредить вспышку насилия до того, как она произошла, чем подавлять ее, когда она достигла апогея. Но все же нашей защитной системы должно хватать, чтобы обеспечить нам максимальную продолжительность жизни около 120 лет. Тот факт, что большинство не доживает до этого возраста и умирает от возрастных заболеваний, а не от старости, говорит о наличии важного компромисса между воспроизведением и метаболизмом. Если мы хотим избавиться от старости и болезней, мы должны учесть этот древнейший компромисс.

Представьте себе, что вы LUCA — клетка, плавающая на поверхности моря под палящими лучами солнца. Вы должны получать энергию и воспроизводиться. Если вы не будете воспроизводиться, в один прекрасный день от вас ничего не останется — никакая физическая материя не может существовать вечно, если не воспроизводит саму себя. Но если вы воспроизводите (клонируете) себя, значит, в определенном смысле вы продолжаете существовать. Чтобы клонировать самого себя, нужна энергия и матрица. Лучший источник энергии на Земле — Солнце. Последний общий предок уже умел захватывать кислород, выделявшийся из воды под действием солнечных лучей. Всего через несколько сотен миллионов лет его потомки научатся использовать для этой цели фотосинтез и высвобождать в воздух газообразный кислород. Более поздние потомки станут живыми машинами, способными экстрагировать этот кислород и использовать его, чтобы увеличиться в размере, приобрести способность двигаться, поедать других и мыслить.

Это очень важный момент: с самого начала LUСА применял солнечный свет в качестве источника энергии. Но у этого процесса была «темная сторона»: солнечное излучение производит поток свободных радикалов, и чем больше энергии, тем больше радикалов, способных разрушать матрицу ДНК. Каким-то образом LUCA нашел компромисс, при котором он получал достаточное количество энергии, не подвергая опасности свою ДНК. Здоровье первых клеток напрямую зависело от этого компромисса. Значит, первые клетки умели детектировать свободные радикалы и корректировать свое поведение в зависимости от того, было ли их слишком много или слишком мало. Как это делалось? Обнаружение свободных радикалов и реакция на них координируются с помощью белков, изменяющих функцию при окислении свободными радикалами. Представители всех трех доменов жизни имеют белки, реагирующие на окисление. В главе 10 мы упоминали гемоглобин, SoxRS, OxyR, NFκB, Nrf-2, АР-1 и Р53. Объем информации о белках такого рода продолжает расти. Окисление этих белков в современных клетках заставляет клетки корректировать свое состояние: они либо удаляются от источника свободных радикалов, либо включают антиоксидантную защиту и систему репарации.

Таким образом, свободные радикалы являются динамичными индикаторами энергетического и «общего» состояния клетки. Вероятно, они были одними из самых первых и важных индикаторов клеточного здоровья, поскольку являются единственным химическим мостиком между важнейшими признаками жизни — метаболизмом и воспроизведением. «Правильное» количество свободных радикалов указывает на «правильное» равновесие между энергией и репликацией (рис. 13). Это очень важно. Эволюция работает с уже имеющимся материалом, как испанские конкистадоры, которые возводили барочные храмы на прочных стенах города инков Куско. В биологических системах старые основания редко исчезают полностью.

Если первые сенсорные системы, определявшие «состояние здоровья» клеток, действовали путем обнаружения свободных радикалов, по-видимому, на тех же механизмах основана работа более современных систем защиты, таких как иммунная система. Думаю, что это так. Я часто задавал себе вопрос, почему окислительный стресс является общим знаменателем таких стрессовых состояний, как облучение, отравление тяжелыми металлами, инфекция и старение. Теперь я начинаю понимать. Хотя наши реакции на различные виды стресса в ходе эволюции стали более сложными и автономными, все зависит от окислительного стресса, как работа службы «Скорой помощи» зависит от службы «03», которая определяет необходимость экстренной медицинской помощи и перенаправляет соответствующий сигнал. Давайте подумаем о том, как устроена иммунная система — невероятно сложный механизм, способный распознавать и уничтожать миллиард различных антигенов, причем большинство из них характерно для гипотетических микробов, с которыми иммунной системе никогда не придется встретиться. Однако простые лекарства могут подавить работу всего механизма, что позволяет, например, осуществлять операции по пересадке тканей и органов. Лекарства вмешиваются в работу «сенсоров здоровья клетки» (операторов службы «03»). Блокируя работу одного такого сенсора, фактора NFκВ, с помощью глюкокортикоидов или циклоспорина, можно на месяцы или годы остановить отторжение пересаженного органа, хотя пересадка является для организма чрезвычайно сильным стрессом[98].

Именно эти идеи лежат в основе теории «двойного агента», о которой в рассказывал в предыдущей главе. Окислительный стресс — не только патологическое явление. Это важнейший сигнальный механизм, который опосредует клеточный ответ на самые разные типы повреждения, в частности помогает справиться с инфекцией. Он вызывает мощное воспаление (устраняющее инфекцию) и стрессовый ответ (помогающий нашим собственным клеткам противостоять нападению). Этот механизм чрезвычайно важен для реализации наших сексуальных возможностей (усиливает вероятность выздоровления в молодости), что пересиливает все недостатки, возникающие в старости, когда мы больше не можем иметь детей. С годами окислительный стресс усиливается, поскольку наши митохондрии выделяют все больше и больше свободных радикалов. Организм воспринимает это как угрозу и реагирует на нее. Однако в отличие от инфекции эту угрозу устранить нельзя: нет лекарства, позволяющего исправить поврежденные митохондрии. Начинается хроническое воспаление, которое вносит вклад в процесс разрушения нашего тела и разума.

[94] Некий прорыв уже наметился. Речь идет о создании «нокаутных» мышей с отключенными некоторыми генами, например геном COД, так что в их клетках не вырабатываются соответствующие белки. Это ценные эксперименты, указывающие на важную роль COД в организме новорожденных мышей. Однако они не означают, что данный фермент столь же важен и для взрослых особей. Дополнительным yказанием может служить увеличение продолжительности жизни дрозофил с повышенным уровнем синтеза СОД и каталазы, однако пока эти эксперименты проведены только на дрозофилах.

[95] По поводу происхождения эукариотических клеток см. примеч. пер. в главе 3. — Примеч. пер.

[96] Это иная формулировка идеи «эгоистичного гена», высказанной Ричардом Докинзом. Большинство биологов воспринимают эту идею не в качестве новой теории, а в качестве удобного способа объяснения сути естественного отбора. Конечно же, наши тела — это не только машины по производству генов, о чем говорит и сам Докинз. Но многие негативные элементы жизни, такие как болезни, старение и смерть, легче понять в рамках данной концепции.

[97] Подумайте об этом в терминах радиационного облучения. Чем больше интенсивность излучения, тем выше вероятность смерти. Если нас защитить экраном, мы проживем дольше, хотя уровень излучения не изменился. Таким образом, наши шансы на выживание зависят от интенсивности «внешнего излучения» (эквивалент скорости метаболизма) и толщины экрана (эквивалент антиоксидантной защиты), или, проще говоря, от интенсивности проникающего излучения.

[98] Глюкокортикоиды, такие как преднизолон, блокируют NFκВ путем синтеза его природного ингибитора IKB. В высоких дозах преднизолон — очень мощный иммунодепрессант общего действия, так что многие люди, принимавшие его после трансплантации, погибали от инфекционных заболеваний и рака. С появлением циклоспорина в 1980-х гг. произошел прорыв в трансплантологии. Этот препарат более избирателен по отношению к Т-лимфоцитам и поэтому не вызывает таких катастрофических последствий для здоровья. Он ингибирует фермент кальциневрин, который среди прочего блокирует активность NFκB в Т-лимфоцитах, но не в других иммунных клетках.