Кислород. Молекула, изменившая мир: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Если старение, в самом деле, является результатом действия свободных радикалов, нам придется найти ответы на два трудных вопроса. Во-первых, каким образом старение сдерживается вплоть до периода половой зрелости (что в нашем с вами случае составляет три десятилетия и более)? Во-вторых, как некоторые клетки, в частности бактериальные, опухолевые и половые, умудряются избежать старения? Вообще говоря, это удается не только отдельным клеткам, но и некоторым животным: например, гидры (небольшие животные со щупальцами, пресноводные родственники морских анемонов), кажется, не стареют никогда. Они живут в мелких, насыщенных кислородом водоемах и не демонстрируют никаких признаков старения. Как им удается избежать пагубного воздействия свободных радикалов?

Чтобы ответить на вопрос о времени наступления старения, обратимся к изучению митохондрий и их функций в клетке. Вспомните, что когда-то митохондрии были свободноживущими бактериями, которые затем превратились в органеллы растений и животных, отвечающие за метаболизм кислорода. В главе 8 мы выяснили, что митохондрии сохранили следы прежней независимости, в частности собственную ДНК и древний способ деления — простое расщепление надвое, не связанное с половым размножением. Таким образом, митохондрии — бесполые генетические системы, которые реплицируются независимым образом внутри организмов, размножающихся половым путем. Важнейшую роль в их функционировании играет их собственная ДНК. При повреждении митохондриальной ДНК митохондрии работать не могут. Нельзя создать митохондрию только на основе ядерных генов. Таким образом, все дышащие кислородом животные полностью зависят от целостности митохондриальной ДНК. Если следующее поколение получает в наследство поврежденные митохондрии, оно будет больным или сразу погибнет.

Впервые митохондриальную теорию старения предложил автор свободнорадикальной теории Денам Харман. Позднее его идеи развивал Джейм Мигель из Института нейронаук в Аликанте (Испания) и другие ученые. Суть идеи в следующем. Свободные радикалы образуются постоянно и в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Митохондриальная ДНК «голая» — она не связана с белками и поэтому незащищена. Более того, митохондрии имеют лишь рудиментарную систему репарации ДНК. Поэтому ошибки в митохондриальной ДНК накапливаются очень быстро. Поскольку митохондрии очень редко вступают в «половые отношения», сливаясь друг с другом, такие ошибки нельзя ликвидировать путем рекомбинации. По этой причине скорость мутаций митохондриальной ДНК в ходе эволюции намного выше скорости мутаций ядерной ДНК[74]. Ситуация неприятная: наиболее опасный клеточный отдел содержит самую незащищенную ДНК. Это порочный круг: мутированные митохондриальные гены направляют синтез дефектных дыхательных белков, которые пропускают больше свободных радикалов, вызывающих дополнительные повреждения ДНК. Этот процесс неизбежно должен приводить к старению и смерти. Вообще говоря, удивительно, что при этом мы живем так долго.

В 1988 г. Кристоф Рихтер, Джин-Йо Парк и Брюс Эймс из Университета в Беркли сравнивали количество повреждений в митохондриальной и ядерной ДНК (которая защищена собственной мембраной и белками и находится на некотором расстоянии от митохондрий). Возможно, их результаты могут подтвердить справедливость митохондриальной теории старения: окислительные повреждения митохондриальной ДНК примерно в 20 раз сильнее повреждений ядерной ДНК. На протяжении 1990-х гг. несколько групп ученых пытались воспроизвести эти результаты, однако полученные данные характеризуются очень сильным разбросом. В более поздней статье Брюса Эймса и Кеннета Бекмана отмечается, что оценки окислительных повреждений расходятся более чем в 60 тыс. раз! (Всегда приятно, когда ученые не боятся пересматривать ими же выдвинутые теории.) Никто не говорит, что ранние данные были подтасованы: дело в том, что даже более совершенные современные методы измерения приводят к большому числу ошибок. Эймс и Бекман заключают следующее:

Указывают ли эти несоответствия между экспериментальными данными на несостоятельность митохондриальной теории старения? Если говорить о теории в ее первоначальном виде, пожалуй, это так. Кроме того, есть несколько соображений биологического плана. Например, хотя в стареющих тканях число митохондрий уменьшается, их размер увеличивается, а эффективность работы снижается, они тем не менее выполняют свою функцию и редко демонстрируют признаки катастрофических повреждений, предсказываемых митохондриальной теорией старения. В соответствии с этой теорией серьезно поврежденные митохондрии должны дестабилизировать клетку и запускать программируемую клеточную смерть — апоптоз. Однако анализ показывает, что апоптоз в стареющих тканях происходит совсем не в том масштабе, как предсказывает теория. Как же поврежденные митохондрии сохраняют целостность? Дело в том, что они имеют по множеству копий своих генов, сосредоточенных в виде функциональных кластеров, что обеспечивает наличие хотя бы одной нормальной копии каждого гена. Кроме того, оказалось, что митохондрии лучше справляются с репарацией повреждений, чем думали раньше. В 1997 г. был выделен фермент, исправляющий окислительные повреждения в митохондриальной ДНК. Далее, митохондрии могут переносить большое количество мутаций; по-видимому, они обладают механизмом редактирования РНК, позволяющим синтезировать нормальные белки. Наконец, если митохондриальная ДНК настолько чувствительна к повреждениям, почему она сохранилась в ходе эволюции? Почему не все митохондриальные гены были перенесены в ядро? Генетические исследования показывают, что никаких физических преград на этом пути не существует, так что сохранение митохондриального генома должно давать клетке какие-то преимущества[75]. Из всех этих рассуждений следует, что митохондриальная теория старения в ее первоначальном виде несостоятельна.

Однако для всех видов организмов существует слишком явная связь между метаболизмом и старением, чтобы можно было отказаться от митохондриальной теории. Последовательность митохондриальной ДНК действительно изменяется сравнительно быстро (за несколько поколений), что означает, что она в большей степени подвержена мутациям, чем ядерная ДНК. Кроме того, митохондрии в стареющих тканях все же повреждены, хотя и не катастрофически. Таким образом, может оказаться справедливой более гибкая версия митохондриальной теории старения. Мне нравится модель, предложенная Томом Кирквудом и немецким биохимиком Акселем Ковальдом; это так называемая модель МАRS (Mitochondria, Aberrant proteins, Radicals, Scavengers). Кирквуд, имеющий математическое образование, не стал вдаваться в детали конкурирующих гипотез, а сделал шаг назад и занялся анализом более общих взаимодействий в клетке. В частности, Кирквуд и Ковальд заинтересовались тем, что произойдет с оборотом клеточного белка при незначительном ослаблении функции митохондрий. Они сделали три допущения: 1) свободные радикалы могут выходить за пределы митохондрий и повреждать другие компоненты клетки, такие как аппарат синтеза белка; 2) предотвращение и репарация повреждений никогда не достигают 100%-ной эффективности; 3) слегка поврежденные, но функциональные митохондрии производят меньше энергии, чем в норме, что в результате приводит к энергетическому дефициту в клетке (другими словами, клетка не может производить столько энергии, сколько ей требуется).

Кирквуд и Ковальд ввели эти допущения в математическую модель, чтобы посмотреть, насколько эта ситуация соответствует возрастным изменениям. Математические уравнения из их статьи, опубликованной в 1996 г., приведут в ужас любого биохимика, однако выводы кажутся вполне логичными. Даже очень слабое несоответствие между скоростью образования свободных радикалов и способностью клетки исправлять повреждения в сочетании с растущим дефицитом энергии постепенно приводят к ослаблению функции митохондрий. Это происходит на протяжении многих десятилетий, но в конечном итоге достигает некоего порогового значения. По-видимому, в тот момент митохондрии напоминают митохондрии из старых тканей. Теперь сложности возникают не только в митохондриях, но и в аппарате синтеза белка. Довольно быстро по сравнению с длительностью всего процесса клетка перестает справляться с поддержанием биохимического равновесия. И когда это равновесие потеряно, клетке остается только ждать гибели. Модель описывает как временнýю шкалу, так и ускорение процессов старения, наблюдаемых в реальной жизни. Важно, что ни в какой момент времени в модельной системе не происходит критического снижения производительности системы. Клеточные ресурсы являются недостаточными с самого начала, что и является причиной постепенного упадка.

Хотя модельные уравнения неизбежно упрощают реальную систему, я согласен с выводом Кирквуда и Ковальда о том, что эта модель адекватна и позволяет изучать процесс старения. Модель определяет грань между теоретически возможным и невозможным. Надежных экспериментальных данных у нас нет, так что это, по-видимому, единственный верный путь. И в таком случае можно сделать важный вывод. Нарушение митохондриального дыхания рано или поздно приводит к повреждению клетки. Скорость этого процесса зависит от способности клеток защищаться, но эффективность защиты никогда не достигает 100%, так что все существа, имеющие митохондрии, должны умереть. Этот вывод возвращает нас ко второму важному вопросу: как некоторым клеткам и даже некоторым простым животным удается избежать старения?

Август Вейсман сделал замечательное предсказание: все соматические клетки (клетки тела) должны иметь ограниченную продолжительность жизни. На протяжении большей части ХХ в. предсказание Вейсмана оставалось спорным. Идея Вейсмана получила экспериментальное основание в 1960-х гг., когда американский биолог Леонард Хейфлик доказал, что человеческие фибробласты (клетки соединительной ткани, которые участвуют в заживлении ран и которые легко поддерживать в клеточной культуре) делятся лишь 50 или 70 раз, а затем достигают «репликативной старости» и умирают. Таким образом, в отличие от бактерий, фибробласты не могут делиться бесконечно; в конце концов, вся популяция умирает от старости. Максимальное число делений, которое может пережить клетка (точнее, число удвоений популяции), стали называть пределом Хейфлика. Разные типы клеток характеризуются разными значениями этого предела, но теперь мы знаем, что практически все соматические клетки стареют и умирают.

Впрочем, вариации предела Хейфлика весьма значительны. Фибробласты короткоживущих животных, таких как мыши, имеют значительно меньший предел, чем фибробласты долгоживущих животных, таких как человек: 15 клеточных делений против 70. Эта закономерность справедлива для всех исследованных видов организмов. Кроме того, значение предела Хейфлика зависит от возраста донора клеток. Фибробласты от старого донора в культуре делятся меньшее число раз и умирают раньше, чем фибробласты от молодого донора. По-видимому, они уже исчерпали часть своего потенциала деления, пока находились в организме донора, так что им осталось меньше делений. Клетки, взятые у людей с синдромом Вернера (синдромом ускоренного старения), тоже очень быстро стареют и умирают. Напрашивается удивительный вывод: клетки умеют считать. Когда они досчитывают до предельного значения, они умирают. Предельное значение записано в генах. Генетические заболевания, сопровождающиеся ускоренным старением, характеризуются более низким значением предела.

Исключением из этого правила являются опухолевые клетки. Они больше напоминают клетки бактерий. Они каким-то образом обходят предел Хейфлика и продолжают делиться бесконечно. Самый знаменитый пример — опухолевые клетки несчастной чернокожей американки Генриетты Лакс, скончавшейся от рака шейки матки в Балтиморе в 1951 г. Врачи взяли образцы опухолевых клеток больной и культивировали их, чтобы установить тип опухоли. Эти клетки, названные HeLa, оказались настолько живучими, что до сих пор продолжают расти во многих исследовательских центрах всего мира. Они не проявляют никаких признаков старения. Сегодня их общая масса более чем в 400 раз превышает массу тела самой Генриетты.

История предела Хейфлика получила продолжение в 1990-х гг., когда Келвин Харли, основатель Калифорнийской биотехнологической компании Geron Corporation, нашел связь между способностью клеток считать и длиной теломерных (концевых) участков отдельных хромосом. Иногда теломеры сравнивают с концами шнурков от ботинок — их функция заключается в том, чтобы шнурки не «лохматились»; другими словами, теломеры сохраняют целостность хромосом. Считалось, что в них кроется секрет вечной жизни. Однако, как мы увидим дальше, это не так.

Теломеры — характерный пример биологической хитрости: они нужны по той причине, что мы унаследовали механизм репликации ДНК от бактерий, у которых хромосомы кольцевые, тогда как хромосомы эукариот не кольцевые, а линейные. Механизм репликации ДНК таков, что не позволяет синтезировать концы линейных молекул ДНК. В результате при каждом копировании хромосомы укорачиваются. Решение? Хитрость. Эволюция не стала изобретать новый механизм репликации ДНК, но добавила к концам каждой хромосомы кусочки некодирующей ДНК, с которыми могут связываться ферменты репликации. Потеря этих участков не имеет значения до тех пор, пока сохраняется информационное содержимое всей хромосомы, но потом хромосомы «разлохмачиваются», и клетки перестают делиться.

Итак, теломеры — это дополнительные некодирующие концевые фрагменты ДНК. Келвин Харли показал, что в культуре клеток человеческих фибробластов они постепенно укорачиваются. При каждом делении клетки происходит репликация ДHK, и при каждом делении теряется кусочек теломерной последовательности. Человеческие фибробласты полностью теряют теломеры максимум за 70 делений. Таким образом, укорочение теломерных последовательностей — своеобразные биологические часы, определяющие максимальное число клеточных делений. Это число определяется исходной длиной теломерных последовательностей и скоростью их отщепления; но в целом чем больше исходная длина теломерной последовательности, тем большее число делений переживает клетка.

Так как же выживают опухолевые клетки? По-видимому, они используют фермент, названный теломеразой, который восстанавливает теломеры, так что их длина не уменьшается[76]. Теломераза активна в большинстве опухолевых клеток. Никакого волшебства тут нет. Ген теломеразы присутствует во всех клетках нашего тела, но в норме отключен. В организме человека он обычно активен только в стволовых клетках — неспециализированных клетках, которые могут делиться и дифференцироваться с образованием новых тканей, а также в половых клетках, смысл существования которых заключается в воспроизведении. В 1997 г. исследователи из компании Geron Corporation клонировали часть гена теломеразы. В результате введения этого гена вместе с промотором, обеспечивающим активацию теломеразы, соматические человеческие клетки в культуре стали бессмертными. Популяция клеток получила возможность делиться бесконечно, но вела себя не так, как популяция опухолевых клеток, формирующих объемные образования даже при росте на чашке Петри. Эти результаты были опубликованы в 1998 г. в журнале Science и вызвали всеобщее возбуждение — вот он, секрет вечной молодости! Продукт одного-единственного гена может предотвратить старость или хотя бы репликативное старение соматических клеток.

Ажиотаж вокруг теломеразы связан с извечной мечтой человека о бессмертии. Гильгамеш пришел бы в восторг. Молекулярные биологи, сосредоточенные на анализе геномов и защищающие идею программированного старения, торжествовали. Если продолжительность жизни определяется длиной участка ДНК, следовательно, длина этого участка каким-то образом «запрограммирована» для обеспечения нужной продолжительности жизни, по-видимому, во благо всего вида. Эволюционные биологи смотрят на проблему иначе. Как мы обсуждали в предыдущей главе, если с возрастом селективное давление ослабевает, следовательно, нет никакой программы старения. В таком случае функция теломерных последовательностей в чем-то другом. Контроль старения клеток в культуре, возможно, является артефактом, не связанным с их функцией в организме.

Эти диаметрально противоположные варианты трактовки одного и того же наблюдения указывают на важнейшую роль теории в науке. Факты мало что означают, если их не интерпретировать в рамках какой-то общей теории, но именно неожиданные факты, не укладывающиеся в рамки теории, позволяют разрушать догмы. Однако в случае теломеразы никакой радикальной интерпретации не требуется. Теломераза — необходимый, но не достаточный элемент, позволяющий клеткам с линейными хромосомами делиться бесконечно. Она не имеет прямого отношения к старению тела.

Многие клетки в организме взрослого человека вообще не делятся, и, следовательно, длина теломерных последовательностей их хромосом не уменьшается. Им не нужна теломераза, поскольку теломеры не исчезают. Головной мозг, сердце, основные артерии и скелетные мышцы в основном состоят из специализированных клеток, которые не делятся и редко заменяются новыми. В головном мозге столетнего человека есть нервные клетки (нейроны), возраст которых составляет 100 лет. Мы еще не до конца представляем себе все механизмы работы мозга, но мы точно знаем, что он использует широкую сеть нервных связей, формирующихся на протяжении всей нашей жизни. Мы начинаем жить, имея около 100 млрд нейронов, между которыми за всю жизнь формируется около 200 миллионов миллионов связей. Невозможно представить, как вся эта фантастическая сеть может воспроизводиться путем замены старых нейронов новыми, которые должны повторять точные пространственные связи отмерших клеток. Если эти связи организуются как-то иначе, изменится наше сознание и наши воспоминания. Считается, что в мозге некоторых певчих птиц, которые каждый год поют новую песню, происходит замена некоторых нейронов; что-то похожее происходило бы и с нами. Возможно, мы смогли бы жить вечно, но, чтобы осознать это, мы должны были бы оставлять записи. Таким образом, структура человеческого тела не предназначена для вечной жизни, если только мы не найдем способа замены изношенных нейронов, но пока это относится к области научной фантастики.

Теломераза активна в тех клетках, которые должны делиться регулярно, в частности в стволовых клетках и в клетках, производящих сперматозоиды. С помощью этого фермента такие клетки решают проблему укорочения теломерных последовательностей. Даже циркулирующие иммунные клетки, которые в покое не производят теломеразу, начинают ее производить при пролиферации под действием бактерий. Другими словами, если иммунным клеткам предстоит несколько циклов деления, они получают необходимые теломеры. Некоторые типы эпителиальных клеток, такие как клетки почек и печени, а также фибробласты тоже делятся только при определенных обстоятельствах. В этих клетках нет теломеразы, и их продолжительность жизни, по-видимому, ограничена пределом Хейфлика, но мы не знаем, достигается ли он когда-нибудь. Фибробласты пожилых доноров обычно способны делиться еще 20 или 50 раз до появления признаков старения и отмирания. Понятно, что в организме они никогда не достигают своего репликативного предела. Так что теломеразы у них нет по той причине, что она им не нужна.

Есть и другие данные, подтверждающие общую теорию. Между длиной теломерных последовательностей и продолжительностью жизни разных видов организмов наблюдается весьма слабая корреляция. Мышиные теломеры длиннее человеческих, хотя человек живет в 25 раз дольше мыши. А теломеры разных видов мышей с одинаковой продолжительностью жизни сильно различаются по длине. Интересно, что «нокаутные» мыши, не имеющие гена теломеразы, имеют обычную продолжительность жизни вплоть до третьего поколения, когда они начинают проявлять признаки быстрого старения. Смысл этого наблюдения пока неясен. Наконец, количество клеточных делений, необходимых для формирования тела, не влияет на последующую скорость старения. Чтобы получился слон, клетки слона делятся гораздо большее число раз, чем клетки мыши, чтобы получилась мышь, однако слон живет намного дольше мыши. Короче говоря, приходится признать, что, несмотря на весь ажиотаж, теломераза не откроет нам секрет вечной жизни. Действительно, без этого фермента бесконечная репликация клеток эукариот невозможна из-за особенностей механизма репликации ДНК. Теломераза облегчает деление клеток, как выключатель облегчает освещение комнаты; она оказывает техническую помощь. Но как выключатель не является источником света, так и теломераза не является источником вечной жизни. Почему же теломераза неактивна в эпителиальных клетках? Некоторые считают, что наличие предела числа делений может защищать от рака, но, по-видимому, дело не в этом. Предел Хейфлика очень высок. Представьте себе, что правительство Китая ограничивает рождаемость, не разрешая родителям иметь больше 70 детей. Предел Хейфлика не может предотвратить рак. Наиболее вероятная причина заключается в том, что, как большинство генов в большинстве клеток тела, ген теломеразы отключен по той причине, что в нем нет нужды.

Почему же удается превратить нормальные клетки в бессмертные просто путем введения гена теломеразы? И какое отношение ко всему этому имеют митохондрии? Я стал понимать кое-что несколько лет назад, когда занялся выращиванием культуры клеток почечных канальцев и неделями пропадал в лаборатории. Я взял несколько уроков у людей, работавших с другими типами клеток, и пытался применить их методы для решения моей задачи. Каждый раз мои чашки зарастали паукообразными клетками, которые я принимал за фибропласты, которые очень хорошо живут в культуре, и даже их небольшая примесь может победить любую другую культуру. Я выбрасывал чашки и начинал эксперимент заново, используя более подходящую технологию. Но каждый раз повторялось одно и то же. В конце концов я отправился к специалисту по фибробластам, который посмотрел на мои чашки и рассмеялся: «Это не фибробласты! Я не знаю, что это, возможно, ваши клетки почек, но это не фибробласты!»

Я был потрясен. Я часами разглядывал срезы почек под микроскопом и знал, как они выглядят: густая щеточная кайма, обеспечивающая большую площадь поверхности для всасывания растворенных веществ, и тысячи митохондрий, выстроенных по подобию римских легионеров. Мои же клетки не имели каймы и почти не имели митохондрий. Делать было нечего, и я вернулся к учебникам и статьям. И вновь неожиданность: мои грустные клетки были не чем иным, как клетками почек — именно так они выглядят в клеточной культуре! Я планировал эксперимент, чтобы проверить чувствительность клеток почек к кислороду и возможность их защиты с помощью антиоксидантов. Но когда я прочел небольшую статью, то понял, что клетки почек в культуре вообще не нуждаются в кислороде, они прекрасно существуют за счет анаэробного дыхания. Единственный способ заставить их дышать кислородом — убрать из питательной среды глюкозу и застать их в момент роста, пока они не заняли всю поверхность чашки. Наказанный, но слегка поумневший, я оставил свои эксперименты, поскольку они не отражали реальной ситуации.

Эта история весьма характерна для клеток в культуре: им не нужно много энергии, поэтому им не нужно много митохондрий. На самом деле, это справедливо не только для клеток в культуре, но и вообще для всех клеток с невысокими энергетическими затратами. Удивительно, но к их числу относятся и активно делящиеся клетки, например стволовые или опухолевые: они расходуют значительно меньше энергии, чем клетки, выполняющие специализированную метаболическую функцию. К примеру, клетки мозга, которые составляют лишь 2% массы тела, расходуют 20% всего потребляемого организмом кислорода. Если мозг не снабжается кислородом всего несколько минут, человек теряет сознание. Нейроны не делятся, а вспомогательные глиальные клетки мозга делятся редко, так что весь кислород нужен мозгу для выполнения рутинной метаболической функции. Другие ткани с активным метаболизмом тоже потребляют много кислорода. В каждой клетке печени, почек или сердечной мышцы содержится около 2000 митохондрий, так что в этих клетках практически невозможно разглядеть цитоплазму. Напротив, стволовые клетки, функция которых заключается в пополнении клеточных популяций, например клеток кожи, имеют удивительно мало митохондрий. Аналогичным образом, клетки иммунной системы, такие как лимфоциты, которые после активации тоже начинают активно делиться, практически лишены митохондрий.

В целом существует строгая зависимость между степенью дифференцировки клетки (ее вовлеченностью в решение специфической метаболической задачи) и численностью ее митохондрий. Специализированные клетки имеют множество митохондрий и страдают от последствий — сильного окислительного стресса. Клетки, испытывающие стресс, получают преимущества от повышения устойчивости к стрессу. Вспомните, что защитный эффект ограничения калорийности питания в большей степени проявлялся в долгоживущих клетках тех тканей, которые подвергались наиболее сильному окислительному стрессу, как в мозге, сердце и скелетных мышцах. Именно это, а не теломераза на самом деле обеспечивает бессмертие клеточной популяции. Чтобы выжить, нужно избавиться от митохондрий, как от ненужного балласта. Это и делают опухолевые клетки. По мере размножения опухолевые клетки становятся менее дифференцированными и теряют митохондрии. Они прекрасно живут за счет анаэробного дыхания. Большинство опухолей — плотные тканевые образования с низкой потребностью в кислороде. Более того, для многих опухолей кислород токсичен: радиотерапия может оказаться в три или четыре раза более эффективной при оксигенации опухоли (ее насыщении кислородом). Как часто бывает, существуют подтверждающие правило исключения. Некоторые опухолевые клетки содержат множество митохондрий. В частности, некоторые железистые опухоли (онкоцитомы) и опухоли печени (гепатома Новикова) содержат клетки с огромным количеством митохондрий. Однако при ближайшем рассмотрении выясняется, что эти митохондрии нефункциональны. Таким образом, если клетка содержит активную теломеразу и небольшое число малоактивных митохондрий, она может делиться бесконечно.

Существует еще один фактор, помогающий поддерживать существование быстро делящихся клеток, — их быстрый оборот. При делении клетки воспроизводится цитоплазма, митохондрии и ДНК. Это означает, что митохондрии быстрее реплицируются в быстро делящихся клетках, чем в неделящихся клетках, даже если последние набиты митохондриями. В популяции митохондрий обычно есть как целые, так и совсем изношенные. Неповрежденные митохондрии реплицируются быстрее. В результате при каждом удвоении клетки новый пул митохондрий образуется из наиболее хорошо сохранившихся митохондрий старого поколения, что и позволяет восполнить популяцию. Следовательно, можно предположить, что в быстро делящихся опухолевых клетках лишь небольшое число митохондрий находится в хорошем состоянии.

В неделящихся клетках, в которых скорость репликации митохондрий намного ниже, важным параметром становится скорость распада митохондрий. Обычно митохондрии в таких клетках заменяются раз в несколько недель. В неделящихся клетках частично поврежденные митохондрии могут распадаться медленнее, чем полноценные митохондрии, что приводит к преобладанию поврежденных митохондрий[77]. Это явление называют «выживанием самого медленного» (SOS, от survival of thе slowest); возможно, это одна из причин отмирания старых дифференцированных клеток.

Таким образом, продолжительность жизни клетки зависит от активности ее митохондрий и эффективности работы систем предотвращения и репарации повреждений. Эффективность предотвращения и репарации повреждений никогда не достигает 100%, так что клетки, нуждающиеся в энергии, постепенно накапливают поврежденные митохондрии, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Эта ситуация наиболее ярко проявляется в неделящихся клетках, которые не могут восполнять популяцию митохондрий путем отбора наименее поврежденных митохондрий. Итак, мы наблюдаем широкий диапазон возможной продолжительности жизни клеток — от практически бессмертных стволовых и опухолевых клеток до нейронов, клеток сердечной мышцы и скелетных мышц, которые обречены с того момента, когда получили работу, связанную с большими энергетическими затратами. В принципе, продолжительность жизни этих метаболически активных клеток можно увеличить путем повышения их сопротивляемости окислительному стрессу. Однако при этом вся энергия, направляемая на обновление клетки, расходуется в ущерб ее нормальным метаболическим функциям. Чтобы защитить нейроны от нападений свободных радикалов, придется использовать энергию, предназначенную для мышления или координации движений тела, что, несомненно, сопряжено со снижением эффективности этих функций. Таким образом, достичь долгожительства и биологического совершенства одновременно невозможно, так что между этими функциями устанавливается некое равновесие. Можем ли мы жить дольше? Возможно. Некоторые черепахи живут до 200 лет, однако их успешность в жизни не связана с быстротой тела и разума. Панцирь обеспечивает им защиту и позволяет иметь менее активный метаболизм. У них другое равновесие.

Можно сделать два важных вывода. Во-первых, Вейсман еще раз ошибся: между зародышевыми и соматическими клетками не существует фундаментального различия. Некоторые соматические клетки, например раковые, достигают бессмертия за счет потери митохондрий и быстрой репликации. Так же обретает бессмертие гидра: она имеет множество стволовых клеток, которые могут превращаться в любые зрелые клетки тела, и изношенные клетки постоянно заменяются новыми. Цена бесконечной жизни — простота строения, при котором замена клеток осуществляется без ущерба для органов и организма в целом. Наши с вами стволовые клетки обладают такой же способностью регенерации (подумайте о клонировании), однако структура нашего тела совсем иная: мы не можем, например, заменить нейроны головного мозга и при этом сохранить свой опыт и индивидуальность. Когда одна система начинает приходить в негодность, остальные системы это чувствуют. Стареющий гипофиз производит меньше гормонов, и это неизбежно затрагивает жизнеспособность стволовых клеток в коже. Пока мы не найдем решения этой проблемы, мы не сможем пережить наши нейроны.

Во-вторых, теория одноразовой сомы касается не только размножения. На размножение расходуются ресурсы, которые могли бы направляться на поддержание жизни, но то же самое можно сказать и о любой человеческой деятельности. Если мы хотим думать, бегать, создавать, взаимодействовать — делать все, что делает нас людьми, — мы обрекаем себя на короткую жизнь. В конце концов, возможно, Раймонд Перл был прав, и лень в какой-то степени оправданна, если только мы не напиваемся и не объедаемся в такой степени, что умираем молодыми. Эта же идея отражена в бестселлере «Почему японцы не стареют» японского кардиолога и двух его американских коллег. На основании результатов 25-летних исследований авторы утверждают, что секрет жителей японского острова Окинава, на котором проживает больше столетних людей, чем где-либо в мире, заключается не только в генах, питании и физических упражнениях, но и в их спокойном образе жизни и низком уровне стресса. У жителей острова даже есть специальное слово, tege, которое означает «наполовину»: забудь о графике, не пытайся доделать сегодня дела, которые можно доделать завтра. Я подозреваю, что они правы.

Нам предстоит найти ответ еще на один вопрос, который может подтвердить или опровергнуть все сделанные выше заключения. Я говорил, что митохондриальное дыхание нас убивает. Но сначала митохондрии губят самих себя. Если повреждаются все митохондрии, как же содержащие митохондрии организмы умудряются сохраняться из поколения в поколение? Как получается, что дети родятся молодыми?

[74] Митохондриальная ДНК эволюционирует на протяжении тысячелетий, но не подвергается рекомбинации в половом процессе, сопровождающейся «перемешиванием» генов. Если турчанка выходит замуж за американского аборигена, все их дети будут иметь митохондриальную ДНК турецкой матери. В результате популяции людей, отделившиеся от общих предков несколько тысяч лет назад, можно различить по митохондриальной ДНК, тогда как внутри каждой популяции все люди имеют одинаковую митохондриальную ДНК, унаследованную по материнской линии. На этом основана идея о «митохондриальной Еве» — мифической матери всего человечества, передавшей митохондриальную ДНК всем живущим на планете людям. Специалист по митохондриальной ДНК и автор книги «Семь дочерей Евы» Брайан Сайкс из Оксфорда считает, что все современные европейцы являются потомками семи мифологических женщин — представительниц семи племен, переселившихся в Европу в разное время.

[75] Одно объяснение было предложено Джоном Алленом. Он считает, что митохондриальные гены позволяют быстро реагировать на внезапные изменения концентрации кислорода, питательных веществ или присутствие дыхательных ядов. Энергетический статус клетки настолько важен, что клетки должны быстро реагировать на все возможные изменения. Использование ядерных генов сопряжено с преодолением клеточной бюрократии и сравнимо с ожиданием решения правительства относительно передислокации войск во время боевых действий. Таким образом, митохондриальные гены — передовая группа войск, контролирующих изменение ситуации на местах и поддерживающих дыхательную функцию. Митохондриальную ДНК можно назвать «альтруистической», поскольку она служит общему делу, однако клетки и организмы, сохранившие митохондриальную ДНК, имеют селективные преимущества и, следовательно, выживают с большей вероятностью, чем клетки, удалившие «альтруистическую» ДНК. Это напоминает нам о том, что «единицей отбора» всегда является организм (пусть даже одноклеточный), а не отдельные гены.

[76] В 2009 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена австралийке Элизабет Блэкберн и американцам Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку за открытие защитных механизмов хромосом от концевой недорепликации с помощью теломер и теломеразы. — Примеч. пер.

[77] Идея Обри де Грея из Университета Кембриджа заключается в том, что повреждение митохондриальной ДНК может мешать метаболизму кислорода, что парадоксальным образом снижает выработку свободных радикалов. В результате мембраны митохондрий повреждаются меньше, чем обычно, и оборот митохондрий снижается. Возможно, это звучит нелогично, однако его идея подтверждается экспериментальными данными.