Кислород. Молекула, изменившая мир: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Эта ситуация напоминает мне об упадке и гибели Византийской империи. Если верить историку XVIII в. Эдварду Гиббону, империя находилась в состоянии упадка на протяжении 1000 лет. Некоторым императорам удавалось на время ее оживлять, но «испорченность» греков вела к тому, что падение империи было лишь вопросом времени. Такая же «испорченность» присуща митохондриям: уничтожение собственных хозяев для митохондрий — лишь вопрос времени, даже если этот процесс длится 1000 поколений. Но в природе не происходит катастрофы, аналогичной падению Константинополя. Как же нам удается преодолеть свою «испорченность»?

Позвольте описать ситуацию подробнее. Для функционирования любого организма необходима неповрежденная митохондриальная ДНК. Половые клетки должны передавать следующему поколению новые митохондрии, так что митохондриальная ДHK каким-то образом должна обновляться. Но дело в том, что митохондрии копируют свою ДНК неполовым путем. Мы уже видели, что половое размножение позволяет обновить гены, но как митохондриальный геном возобновляется без полового размножения? Как биологические часы возвращаются на ноль в организме новорожденного ребенка? Свободноживущие бесполые организмы, такие как бактерии, сохраняют генетическую целостность на протяжении поколений за счет сочетания быстрого воспроизведения и строгого естественного отбора. Однако такой способ отбора митохондриям не подходит, иначе они бы реплицировались с такой же скоростью, как раковые клетки, и мы превратились бы в митохондриальные опухоли. Необъяснимый на первый взгляд парадокс заключается в том, что митохондрии регенерируют без помощи полового процесса или строгого отбора (обходят так называемый храповик Мёллера[78]). Так как же поступают митохондрии?

Чтобы ответить на этот вопрос, нужно проанализировать судьбу митохондрий в половом процессе, особенно судьбу митохондрий сперматозоидов. Хвостатые человеческие сперматозоиды — излюбленный сюжет телевизионных передач, всем известна их невероятная сила и выносливость. Однако, как выясняется, в этом вопросе существует серьезная путаница и недопонимание. Считается, что сперматозоиды слишком малы, чтобы содержать митохондрии. На самом же деле, в средней части (теле) сперматозоида сосредоточено от 40 до 60 митохондрий. Митохондрии сперматозоида проникают в яйцеклетку вместе с телом, но долго не живут. Точно неизвестно, что с ними происходит, но потомство наследует митохондрии только от матери. Это справедливо как для человека, так и для подавляющего большинства организмов, размножающихся половым путем, включая растения.

Некоторые самые выдающиеся биологи пытались понять, почему мужские митохондрии не передаются по наследству. Наиболее распространенная версия была предложена Джоном Мейнардом Смитом и Эорсом Шатмари в книге «Происхождение жизни». Суть вот в чем. Наследование митохондрий от обоих родителей могло бы стать предпосылкой для эволюции «эгоистических» органелл. При делении клетки происходит репликация ядерной ДНК, которая распределяется пополам между двумя дочерними клетками. Они имеют идентичный набор генов, так что между ними не возникает неравенства и конкуренции. Но с митохондриями дело обстоит иначе, поскольку они имеют собственную ДНК, которая реплицируется независимым образом. В результате состав популяции митохондрий в клетке зависит от скорости репликации (и распада) отдельных митохондрий, а это опасно. Любая мутация митохондриальной ДНК, повышающая скорость репликации митохондрий, приводит к тому, что именно эти митохондрии занимают доминирующее положение в клетке и в клетках потомства, даже если эта мутация снижает эффективность дыхания (на самом деле, особенно если снижается эффективность дыхания, поскольку в результате митохондрии меньше повреждаются). Мутация митохондрий половых клеток представляет опасность для всего растущего организма. В соответствии с «эгоистической теорией» размножению эгоистических митохондрий препятствует механизм наследования от одного родителя. Не происходит смешения неродственных митохондрий в результате слияния двух похожих (но неродственных) половых клеток; вместо этого один пол снабжает потомство всеми своими митохондриями, а другой совсем не передает митохондрий. Таким образом, различие между полами эволюционировало из-за необходимости избежать конкуренции между митохондриями.

Эта теория, скорее всего, справедлива в некоторых аспектах, но не может объяснить ситуацию в целом по двум причинам. Во-первых, мутации, вызывающие наследование от одного родителя, являются благоприятными только в том случае, если «эгоистичные» митохондрии поджидают cвoeгo часа. А это маловероятно: любой организм, содержащий «эгоистичные» митохондрии, выживает и воспроизводится с меньшей вероятностью, чем надежно устроенный организм. Это все равно, что заставлять дряхлого старика с его разрушенными митохондриями соперничать с мужественным юношей за внимание дамы. На самом деле, организм с дефектными митохондриями, скорее всего, не сможет преодолеть даже этап эмбрионального развития. Подумайте о том, сколько супружеских пар не могут завести ребенка. По некоторым данным, развитие значительного числа эмбрионов останавливается на очень ранней стадии из-за дефектов митохондрий. Эта же проблема, возможно, является причиной многочисленных неудач при клонировании.

Во-вторых, некоторые виды организмов наследуют митохондрии от обоих родителей. Они каким-то образом решают проблему несовместимости митохондрий. Возможно, в какой-то степени это справедливо и для нас: как мы только что обсуждали, судьба митохондрий сперматозоидов до конца не ясна. Некоторые исследователи объясняют их кажущееся исчезновение просто эффектом разбавления, и исключить эту возможность мы не можем. В человеческом сперматозоиде содержится от 40 до 60 митохондрий, а в человеческой яйцеклетке — свыше 100 тыс. Таким образом, фактор разведения составляет не менее 1000, что ниже предела обнаружения многих методов анализа митохондриальной ДНК. Эксперименты на мышах с привлечением более чувствительных методов показывают, что мужские и женские митохондрии передаются в соотношении от 1:1000 до 1:10 000. Вопрос этот еще не исследован до конца, но я уверен, что вскоре мы получим окончательный ответ.

Эти два обстоятельства не позволяют объяснить эволюцию двуполой системы размножения с помощью теории «эгоистичных» митохондрий, но факт остается фактом: некоторые животные применяют удивительные ухищрения, чтобы не допустить передачи мужских митохондрий следующему поколению. К примеру, некоторые виды дрозофил в процессе развития прячут митохондрии сперматозоидов в кишечнике личинок, а вылупившиеся насекомые сразу выводят их из организма. Это удивительно. Передача митохондрий фактически определяет разницу между полами на уровне половых клеток. Почему это так? Ответ, на мой взгляд, был высказан биологом Джоном Алленом из Университета Лунда (Швеция) в статье, опубликованной в 1996 г. в журнале Journal of Theoretical Biology. Этот журнал отличается удивительной эрудицией своих авторов и разнообразием идей — от тончайших до нелепых. Аллен пытается объяснить эволюцию двух полов, используя логику митохондриальной теории старения. Он считает, что мужские митохондрии не передаются следующему поколению, поскольку представляют собой бомбу замедленного действия: они непоправимо испорчены кислородом, и их наследование повлечет за собой рождение преждевременно постаревших детей. Дыхание кислородом требует наличия двух полов. В таком случае именно кислород стал причиной появления двуполого способа размножения.

Основная идея Аллена заключается в следующем: если митохондрии повреждают свою ДНК путем поглощения кислорода и не могут систематически вычищать свой геном с помощью полового процесса или бинарного деления, единственный способ предотвратить передачу поврежденной митохондриальной ДНК следующему поколению заключается в остановке митохондриального дыхания. Другими словами, единственный способ сохранения целостности митохондрий состоит в их отключении. Эта идея имеет несколько следствий, многие из которых, безусловно, справедливы, и все поддаются проверке. В таком случае детали механизма полового размножения могут подтвердить справедливость митохондриальной теории старения.

Чтобы проанализировать идею Аллена, нужно обратиться к рассмотрению одной из проблем полового размножения — проблеме поиска подходящего партнера. C ней сталкиваются как одноклеточные существа, так и люди, пытающиеся найти свою половину, и способ решения для всех практически один и тот же. Когда два человека перемещаются в поисках друг друга, эффективность поиска не выше, чем когда один ищет, а другой ждет: на этом основана деятельность службы знакомств. В случае половых клеток одна клетка должна двигаться в поисках подходящего партнера, но вероятность встречи не повышается, когда движутся обе клетки. Одна клетка может оставаться на месте и должна только подавать сигнал присутствия или готовности. У нас с вами и у многих других животных сперматозоид подвижен, а яйцеклетка нет. На самом деле, словом «самец» принято обозначать пол, производящий большое количество мелких подвижных гамет, а словом «самка» — пол, производящий небольшое количество крупных неподвижных гамет.

Для движения, очевидно, требуется активное митохондриальное дыхание, что и приводит к повреждению митохондриальной ДНК. Поскольку важно не передать потомству поврежденные митохондрии, логично предположить, что сперматозоиды не должны передавать митохондрии следующему поколению. И если они не передаются именно по причине повреждения, также можно предположить, что митохондрии сперматозоидов должны быть повреждены и разрушены. Справедливость этой идеи подтверждается некоторыми наблюдениями. В 1999 г. Питер Сутовски и его коллеги из Орегонского университета науки и здоровья опубликовали в журнале Nature статью, в которой показали, что митохондрии самцов крупного рогатого скота помечаются белком убиквитином. Он обычно используется для маркировки поврежденных белков, направляющихся на расщепление и реутилизацию. Получается, что митохондрии сперматозоидов помечаются как негодные и уничтожаются уже на ранних этапах эмбрионального развития. В более поздних работах Сутовски подтвердил этот результат, по крайней мере в отношении крупного рогатого скота. Таким образом, дискриминация между мужскими и женскими митохондриями, по-видимому, осуществляется на основании повреждений, как и предсказывает теория Аллена[79].

Второе предсказание касается времени созревания половых клеток. Поскольку рекомбинация хромосом при половом процессе вычищает ядерные гены, а новые комбинации подвергаются естественному отбору, следовательно, не имеет значения, когда точно образуются новые половые клетки. Нет никаких причин, ограничивающих образование обоих типов половых клеток на протяжении всей жизни. Тогда почему же сперматозоиды действительно производятся на протяжении всей жизни, а яйцеклетки — только на ранних этапах развития, а потом используются на протяжении половины жизни? Может быть, причина в митохондриях? Митохондрии сперматозоидов не передаются следующему поколению. Совершенно не важно, повреждены ли они, если они все еще способны доставить сперматозоиды к яйцеклетке. Именно такая ситуация наблюдается в человеческом организме на протяжении большей части жизни: митохондрии повреждены, но все еще функциональны. Единственное условие заключается в том, чтобы ядерная ДНК была защищена антиоксидантами от выделяющихся из митохондрий свободных радикалов. И это условие соблюдается. Тело сперматозоида, где содержатся митохондрии, заключено в оболочку из селенсодержащих белков. В сперматозоидах содержится больше селена, чем во всех остальных клетках тела. Недостаточность селена в рационе питания жителей некоторых peгиoнов мира является весьма распространенной причиной бесплодия. Один из селеновых белков — вариант глутатионпероксидазы, расщепляющей пероксид водорода. Вероятно, глутатионпероксидаза не защищает митохондрии от повреждения, но не дает пероксиду водорода проникнуть в ядро, где он мог бы вступить в реакцию с железом с образованием гидроксильных радикалов.

А что происходит в яйцеклетке? Митохондрии яйцеклетки должны передаваться потомству. Если яйцеклетки формируются на протяжении всей жизни, постепенно их митохондрии накапливают все больше и больше повреждений. Ядерная ДНК омолаживается в процессе полового размножения, а митохондриальная нет. Одно возможное решение заключается в отделении неповрежденных митохондрий на самых ранних этапах развития, их отключении, включении в яйцеклетку и сохранении яйцеклетки в спящем состоянии до подходящего момента. Фактически так и происходит в жизни, и это подводит нас к третьему предсказанию: митохондрии яйцеклетки должны быть отключены.

Самый простой путь отключения митохондрий заключается в остановке синтеза белков дыхательной цепи. Представьте себе комнату, заполненную выстроенными в ряд костяшками домино. Если вы не хотите, чтобы упал весь ряд, нужно его проредить, чтобы падение одной костяшки не повлекло за собой падение следующей. Так и с дыхательной цепью: если из цепи удалено несколько стратегических белков, дыхание невозможно. Отсутствующие стратегические белки — это белки, кодируемые митохондриальными генами, что было показано в экспериментах с мышами и африканскими шпорцевыми лягушками Xenopus laevis. В яйцеклетке и в раннем эмбрионе мыши митохондриальный геном практически неактивен. У Xenopus обнаружены белки, связывающиеся с митохондриальными генами и ингибирующие их транскрипцию. Таким образом, в некоторых известных примерах митохондрии яйцеклетки действительно выключены.

Если такое ингибирование митохондриального дыхания является общим правилом, как следует из наших рассуждений, яйцеклетка неспособна обеспечивать себя энергией за счет дыхания. Отсюда проистекает последнее предсказание Аллена: окружающие развивающуюся яйцеклетку фолликулярные клетки должны снабжать ее энергией в форме АТФ. Мы пока не знаем, так ли это, но морфологическая структура фолликулов позволяет сделать такое предположение.

Таким образом, факты подтверждают теорию. Передача митохондрий от одного поколения к следующему является чрезвычайно сложной задачей. Вполне возможно, что этот сложнейший механизм стал причиной эволюции двух типов половых клеток (анизогамии). Анизогамия, в свою очередь, стала причиной появления двух полов: поскольку два типа половых клеток становятся взаимозависимыми, нет пути назад, и приходится усиливать специфические половые признаки. Таким образом, дыхание кислородом связано не только со старением, но и с появлением двух полов.

Рассматривая ситуацию с позиции немолодого человека, я прихожу к выводу, что все замысловатые предосторожности, необходимые для установки на ноль митохондриальных часов новорожденного, подтверждают основные положения митохондриальной теории старения. В таком случае мы приходим к важнейшему заключению: процесс старения не обязательно связан с возрастными заболеваниями. Старение — это не просто накопление поздно проявляющихся мутаций, как утверждает теория антагонистической плейотропии (см. главу 12). Даже не имея генетических заболеваний, мы в конечном итоге умрем от износа митохондрий. Вполне вероятно, что время функционирования митохондрий в долгоживущих клетках, таких как нейроны или клетки сердечных и скелетных мышц, примерно соответствует максимальной продолжительности жизни человека — от 115 до 120 лет.

Немногие люди проживают отпущенный человеку срок. Даже в западных странах большинство людей умирают в возрасте 70 или 80 лет от болезней, чаще всего имеющих генетическую основу. Зачем продлевать максимальную продолжительность жизни, если лишь единицы смогут этим воспользоваться? Поэтому в следующей главе мы поговорим о том, как функция митохондрий связана с возрастными заболеваниями, такими как рак и сердечно-сосудистые заболевания. Есть ли между ними связь и можно ли как-то отсрочить начало этих болезней путем замедления процесса старения?

Если можно отсрочить развитие конкретных заболеваний путем воздействия на общий механизм, акцент современной медицины на поиске генетических причин заболеваний окажется необоснованным. Возбуждение от реализации проекта по секвенированию генома человека и наша сосредоточенность на правах отдельных людей стимулируют развитие индивидуальной медицины. Чрезвычайно большое внимание уделяется минимальным генетическим различиям между людьми, таким как полиморфизмы одного нуклеотида (различие всего одного основания в конкретном участке ДHK). Я подозреваю, что мы можем запутаться в деталях и сбиться с пути. Если замедление процесса старения может отсрочить развитие заболеваний у столь разных видов, как нематода, дрозофилы, крыса, обезьяна и, возможно, человек, следует искать общность, а не различия. В следующей главе мы поговорим о том, не является ли поиск связи между генами и лекарствами тупиковым направлением.

Глава четырнадцатая. За пределами генов и судьбы. «Двойной агент» в теории старения и развития заболеваний

Эдип убил отца и женился на матери. Сделал он это по незнанию: новорожденным ребенком его бросили на верную смерть, и вырос он в чужой земле. По незнанию вернулся он в родные края, где стал хорошим и достойным правителем, но судьба его была жестока. Его ужасный жребий был оглашен старым прорицателем Тиресием:

Когда я впервые читал великую трагедию Софокла, я изумлялся тому, как мало в ней фрейдизма. Когда Эдип узнает истинную суть своих поступков, он ослепляет себя и отправляется странствовать, исполняя пророчество. Это не похоже на действия человека, возжелавшего собственную мать. Интересно, что его мать и одновременно жена Иокаста ведет себя более двусмысленно. Она первая понимает, что произошло, и старается скрыть правду. Только когда она видит, что Эдип все знает, она проклинает его и вешается. Спрашивается, не продолжила бы она играть в прежнюю игру, если бы не открылась правда? Хотя Софокл и вел эту побочную линию, он не уделял ей большого внимания. Самым поразительным элементом «Царя Эдипа», да и греческой трагедии в целом, является сила судьбы. Персонажи, даже самые красноречивые, — всего лишь куклы. Их мотивы не имеют значения. Попытка Иокасты не замечать знаков судьбы иллюстрирует невыполнимость этого плана и неминуемое наказание.

Миллионы современных людей изучают свой гороскоп в ежедневных газетах, и некоторые даже верят в него, но в целом с приходом христианства идея неизбежности судьбы покинула человечество. С тех пор как Адам и Ева вкусили яблока с древа познания, человечество вынуждено страдать или благоденствовать по собственной воле. Лежащее в основе христианской веры понятие греха незнакомо древним грекам: разве можно сказать, что Эдип согрешил, если он был приговорен оракулом еще до рождения? Для христиан грех — это выбор, и судят нас на основании сделанного нами выбора. Это различие очень явственно прослеживается в трагедии. У Шекспира ощущение трагедии совсем иное, нежели у греков. Гамлет все время стоит перед выбором, включая самый главный вопрос: «Быть или не быть?» Ужасная финальная сцена — результат стечения обстоятельств. Трагедия Гамлета заключается в том, что все можно было предотвратить. Можно представить себе сатирический вариант сценария, в котором какой-то посредник помогает обеим сторонам найти общее решение. Для Эдипа это невозможно. Вообще говоря, такой посредник был — это Иокаста, но у нее ничего не вышло. Какое же мы трагическое племя! Трагедия Эдипа заключается в неизбежности, трагедия Гамлета — в возможности все изменить. Но спустя две тысячи лет после того как христиане сделали свой выбор, нас потрясает неизбежность греческой трагедии.

Впервые со времен Античности к нам возвращается ощущение неизбежности судьбы. Вместо предопределенности греческого театра — предопределенность, открытая современной генетикой. Все слышали о «генах болезней сердца», «генах рака» или «генах болезни Альцгеймера». Совсем немногие люди, включая ученых, имеют четкое представление о том, что именно делают эти гены, но мы все равно относимся к ним с подозрением. Мы сопротивляемся вмешательству страховых компаний, желающих узнать наш генетический багаж, чтобы предсказывать наше будущее, но наше сопротивление скорее вызвано нежеланием впускать посторонних в свою жизнь, а не с недоверием к предсказательной силе генетики. Люди принимают на веру, что при наличии «гена рассеянного склероза» им не избежать рассеянного склероза. Неизбежность генетики для нас сегодня — как неизбежность судьбы для древних греков. Эта аналогия усиливается из-за нашей неспособности влиять на ход многих заболеваний. Многие люди предпочитают не знать того, чего нельзя изменить. Тиресий верно заметил две тысячи лет назад: «О знанье, знанье! Тяжкая обуза, когда во вред ты знающим дано!»

Многие авторы пытаются возражать против идеи о «генах заболеваний». Гены служат для развития заболеваний не больше, чем самолет для авиакатастрофы. Но гены, как и самолеты, могут повести себя нежелательным образом. Исторически сложилось так, что врачи воспринимали это как данность, как часть человеческой судьбы. Человеческое тело устроено невероятно сложно, так что сломаться оно может в самых разных местах. Гены — лишь одно такое место. Если ген ведет себя «неправильно», получается хаос. Классический пример — развитие рака. Несколько случайных мутаций — и человека ждет ужасная судьба. Достаточно, чтобы такие мутации произошли лишь в одной из 15 миллионов миллионов наших клеток. И для этого нет никакой очевидной «причины», кроме невезения, загрязнения окружающей среды или генетической предопределенности.

Проект «Геном человека» был реализован именно в таком ключе: гены могут работать плохо и вызывать болезнь. Следовательно, чтобы лечить больных, нужно найти «плохой» ген и заставить его работать хорошо. Сегодня это еще невозможно, но в скором времени мы, безусловно, будем пользоваться достижениями генной терапии. Требуется только заменить негодный ген хорошей новой копией — замените карбюратор, и машина заработает. Действительно, многие патологии, связанные с нарушением функции одного-единственного гена, например гемофилия или мышечная дистрофия, могут поддаваться такому лечению. Гемофилия вызвана мутацией гена фактора VIII, отвечающего за свертывание крови, так что этот белок не синтезируется. Его можно ввести больному с помощью переливания крови или встроить нормальный ген с помощью генной терапии. На этом пути существует множество практических сложностей, но в концептуальном плане все понятно: нужно обеспечить наличие правильного количества фактора VIII в правильное время.

Однако заболевания, вызванные повреждениями одного-единственного гена, встречаются сравнительно редко. Большинство заболеваний, особенно возрастных, связано с активностью множества генов. Очень часто вообще нет никакого генетического «дефекта». Эту ситуацию нельзя описать в черно-белом цвете — между работающим и неработающим геном есть множество оттенков серого. Смотрите сами: ген кодирует белок. Если в процессе эволюции происходит изменение последовательности гена, изменяется структура белка. Иногда новый белок вообще не работает, и в таком случае, если это важный белок, данный ген удаляется естественным отбором. Иногда изменение последовательности гена не влияет на функцию белка, он просто оказывается чуть-чуть другим[81]. Но могут возникать варианты белка, функциональные в большей или меньшей степени. В конкретных условиях какой-то вариант работает лучше остальных, но это не означает, что другие «дефектны». Измените условия, и альтернативная форма может стать более эффективной. Все согласны, что трактор не приспособлен для езды по городу, но отлично работает в сельской местности. Допустим, вы переезжаете в город и сохраняете свой трактор, поскольку на машину нет денег. Конечно, вам будет труднее передвигаться, чем раньше, но все же лучше, чем ходить пешком. Трактор-то работает.

Различные рабочие версии гена называют полиморфными аллелями. Их значение трудно переоценить — это молекулярная основа вариабельности и адаптации, сама суть индивидуальности. Генетическое различие между людьми заключается не в различии между генами, а в едва заметном различии версий одних и тех же генов. В среднем в нашей ДНК встречается от одной до десяти замен на тысячу нуклеотидов — это так называемый полиморфизм одиночных нуклеотидов (SNP (произносится «снип»), от singlе-nucleotide polymorphism)). Исследователи продолжают составлять базы данных SNP, но работа эта огромная: в геноме человека их содержится около миллиона. Рекомбинация и перетасовка SNP в результате полового размножения являются одной из причин нашего бесконечного генетического разнообразия. По той же причине эти последовательности влияют на нашу подверженность заболеваниям и реакцию на лечение.

В результате селективного давления в ходе эволюции некоторые полиморфные гены (определенные конфигурации SNP) начинают преобладать в популяции. Селективное давление может размывать границы между патологическим процессом и эволюционным равновесием. Наши гены в таком случае вынуждены наилучшим образом выполнять плохую работу. В предыдущих главах мы уже рассматривали примеры состояний, которые, по сути, не являются патологическими. Например, нечувствительность к инсулину при диабете является реакцией генов на тяжелые времена, и эта реакция подвергалась отбору на протяжении многих поколений. Патологией она становится тогда, когда людям с «бережливым» генотипом навязывают высококалорийную диету западного типа. Серповидно-клеточная анемия и талассемия защищают от малярии за счет небольших изменений в структуре гемоглобина. Распространенность этого вида анемии очень высока в эндемичных по малярии районах, поскольку носители соответствующего гена не страдают от анемии, но защищены от малярии. Пока мы не знаем, сколько других потенциальных заболеваний сохраняется в генетическом пуле человечества из-за того, что эти версии генов одновременно обеспечивают какие-то преимущества.

Вот такая любопытная ситуация: наши гены могут вызывать заболевания, хотя, по сути, они совершенно нормальны. Они просто вариабельны. Лечить больных с учетом генетического полиморфизма — это значит заявить, что все люди различны и к каждому требуется индивидуальный подход. Фактически именно это и заявляют лидеры ведущих фармацевтических компаний. Многие достойные люди, такие как сэр Ричард Сайкс, бывший руководитель корпорации GlaxoSmithKline, говорят нам о революции в медицине. Мы ошибаемся, если считаем, что существует такая вещь, как болезнь Альцгеймера: на самом деле, есть целый калейдоскоп обманчивых состояний, вызванных уникальными комбинациями полиморфных генов. Эти комбинации вызывают целый спектр заболеваний, которые на первый взгляд «выглядят» одинаково («похожи на болезнь Альцгеймера»), но в реальности совершенно различны и могут по-разному поддаваться лечению. Именно поэтому, как нам говорят, нам пока не удается продвинуться в лечении подобных заболеваний: конкретный тип лечения конкретного человека может одновременно приводить к желательным и к нежелательным ответам. Мы уже умеем искать гены, предрасполагающие к появлению тех или иных заболеваний, теперь нужно заняться анализом целых геномов. Когда нашей мишенью станет индивидуальный генотип, лечение будет еще более специализированным. Новые «бестселлеры» среди лекарств подведут нас к генной терапии, направленной на лечение конкретных людей.

В этом заключается идеология развивающегося направления фафмакогеномики, и горе тому, кто скажет, что оно никуда нас не ведет. А ведь это так. Отдельные гены или даже генотипы могут объяснять предрасположенность к распространенным возрастным заболеваниям, но в более широком плане это не так. Представьте себе, что вы переходите улицу. Теоретически вы можете оказаться под колесами автомобиля. Ваша жизнь зависит от вашего поведения: если вы выходите на оживленную дорогу, не остановившись и не оглядевшись, вы с гораздо большей вероятностью погибнете под колесами, чем если встанете у пешеходного перехода, ожидая остановки транспорта. Число смертей на дорогах можно уменьшить с помощью ограничения скорости, «лежачих полицейских», более совершенной дорожной разметки, подземных или надземных переходов, образовательных бесед с населением и штрафов за вождение в нетрезвом виде. Если бы все эти маленькие изменения контролировались генами, воздействие на каждый ген способствовало бы небольшому, но положительному влиянию на количество дорожных происшествий. Но значительного снижения смертности можно достичь только путем влияния на все «гены» одновременно, и даже при этом наверняка какое-то количество людей будет гибнуть в авариях. Единственный способ полностью предотвратить дорожные аварии заключается в полном запрещении автомобилей. Аналогичным образом, мы можем разыскивать гены, ответственные за предрасположенность к заболеваниям, и, влияя на них, в какой-то степени снижать профиль риска, но единственный способ полностью предотвратить старческие заболевания заключается в предотвращении старения. Является ли эта идея столь же нелепой, как запрещение автотранспорта, или мы можем продвинуться в этом направлении?

[78] Храповик Мёллера (назван по имени американского генетика, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине Германа Джозефа Мёллера, 1890 — 1967) — процесс накопления вредных мутаций в популяциях, не способных к половому размножению. — Примеч. пер.

[79] Это также может объяснить, почему некоторые виды организмов получают митохондрии от обоих полов. Можно предположить, что либо выживают только неповрежденные митохондрии не помеченные убиквитином), либо какие-то субпопуляции митохондрий отключаются в клетках обоих полов, о чем говорилось выше. Возможно также, что в обоих случаях подвижность половых клеток окажется пониженной. Например, для оплодотворения цветка пыльце не нужно много энергии.

[81] Последовательность одного и того же гена у организмов разных видов может иметь замены почти в любом месте, но функция белка при этoм сохpaняется. Различия последовательности связаны с «дрейфом генов»: мутации, не влияющие на функцию белка, передаются следующим поколениям, и со именем происходит расхождение видов. Наличие консервативной функции гена, свидетельствующее об эволюционном родстве организмов, проявляется в сохранении трехмерной структуры белка и конкретных («консервативных») аминокислотных остатков в его активном центре. Несмотря на различия, такие белки могут работать одинаково эффективно. Я думаю, что в миллионе видов организмов можно найти миллионы различных работающих версий одного и того же гена.