Кислород. Молекула, изменившая мир: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Таким образом, если рассуждать в свете эволюционных изменений, можно заключить, что свободные радикалы кислорода действительно являются причиной и старения, и старческих заболеваний. Теория «двойного агента» помогает объяснить, почему пищевые добавки антиоксидантов не влияют на продолжительность жизни: они не могут остановить повреждение митохондрий, а клетки остаются нечувствительными к высоким дозам антиоксидантов, которые сглаживают мощный ответ генов на повреждение. Таким образом, окислительный стресс усиливается, вызывая возрастные заболевания, и антиоксиданты не могут обратить этот процесс, а лишь замедляют его до какой-то степени.

Можем ли мы предотвратить развитие старческих заболеваний? Выбор «виновных» генов в качестве терапевтических мишеней не дает результата, поскольку это совершенно нормальные гены и их негативное действие связано исключительно с окислительным стрессом. Так что лучший способ восстановить их положительное действие заключается в устранении окислительного стресса. Несмотря на неудачи с антиоксидантами, теоретически это кажется возможным. Продолжительность жизни не является постоянной величиной. Во время каменноугольного периода жизнь каким-то образом справлялась с высоким содержанием кислорода в атмосфере. Иногда люди доживают до 100 лет в полном здравии, что показывает, что болезнь — не обязательный атрибут старости. Как таким глубоким старикам удается избежать болезней? Если теория «двойного агента» верна, нужно обратить внимание на два фактора: инфекционные заболевания и митохондрии.

На примере малярии хорошо видна связь между инфекционными заболеваниями и решением проблемы старения. К нашему стыду, для искоренения малярии предпринимается недостаточно усилий, и болезнь до сих пор ежегодно поражает до полумиллиарда человек во всем мире. Самое тяжелое осложнение заболевания, церебральная малярия, связано с воспалением капилляров головного мозга, что сопровождается повышением температуры и конвульсиями и может привести к коматозному состоянию и смерти. От этого осложнения ежегодно погибают более миллиона человек. Как мы видели, воспаление и жар являются частью реакции организма на проникновение инфекции. Смерть от церебральной малярии в большей степени связана с мощным иммунным ответом организма хозяина, чем с самой инфекцией.

Создаваемое малярией селективное давление настолько сильное, что поддерживает у азиатских и африканских народов высокую частоту встречаемости генов, ответственных за серповидно-клеточную анемию и талассемию. Это не обособленные состояния, а часть целого спектра адаптаций, позволяющих людям выживать в малярийных регионах. Одна из важнейших адаптаций — устойчивость к малярии. Устойчивость возникает на всю жизнь после перенесенного в раннем возрасте инфекционного заболевания. Дело здесь не в повышении эффективности уничтожения паразитов (как при вакцинации), а в прагматическом расчете: иммунная система до некоторой степени подавляется, так что ее защита от паразита не наносит вреда самому организму. В крови у людей с устойчивостью к малярии часто накапливается такое количество возбудителей заболевания, которое способно убить обычного человека, но признаки болезни практически не проявляются.

Наш опыт из области трансплантологии и борьбы со СПИДом показывает, что подавление иммунитета может иметь чрезвычайно серьезные побочные эффекты: человек становится гораздо более уязвимым для других инфекций и некоторых (не всех) видов рака. Даже сегодня люди, перенесшие пересадку тканей или органов, с вероятностью 5% могут заболеть раком на протяжении нескольких лет после операции, что в 100 раз выше уровня риска в общей популяции. Несмотря на активное создание новых иммунодепрессантов для трансплантологии, ВИЧ поражает саму иммунную систему, вызывая в ней патологические изменения. Напротив, при устойчивости к малярии иммунная система регулируется физиологическим образом, и это позволяет достичь долгосрочной защиты от малярии и, возможно, некоторых других заболеваний.

В 1968 г. Брайан Гринвуд, ныне работающий в Лондонской школе гигиены и тропической медицины, обратил внимание на низкий уровень распространения аутоиммунных заболеваний (таких, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и красная волчанка) среди жителей Тропической Африки, но не среди афроамериканцев. Он предположил, что это различие может быть связано с перенесенными в детстве паразитарными инфекциями, такими как малярия. За последующие десятилетия было собрано множество доказательств, подтверждающих, что низкая частота распространения аутоиммунных заболеваний у африканцев действительно связана с устойчивостью к малярии.

Как далеко идут выводы, основанные на идее Гринвуда? Где проходит грань между аутоиммунными и другими заболеваниями? Аутоиммунное заболевание — это состояние, при котором иммунная система по ошибке атакует клетки собственного организма. Старение, по сути, является хроническим воспалительным ответом на окислительный стресс, при котором иммунные клетки атакуют клетки собственного тела, так не следует ли рассматривать старческие заболевания в качестве аутоиммунных? Болезнь Альцгеймера вполне допустимо отнести к аутоиммунным заболеваниям, хотя и не в традиционном смысле. В таком случае следует ожидать низкого уровня распространения болезни Альцгеймера в Тропической Африке. И это действительно так. Причем дело не только в том, что многие африканцы умирают от инфекционных заболеваний, не дожив до старости, или в отсутствии реальных цифр. В 2001 г. Хью Хендри и его коллеги из Университета Индианы в CШA и Университета Ибадана в Нигерии представили результаты пятилетнего исследования, посвященного анализу распространенности деменции в Нигерии и в США. Ученые проследили судьбу 5000 африканцев из Ибадана в Нигерии (где малярия является эндемическим заболеванием) и афроамериканцев из Индианаполиса. Для исследования были выбраны здоровые люди в возрасте 65 лет и старше. Через пять лет число случаев деменции было значительно выше у жителей Индианаполиса, чем у жителей Ибадана: 3,24 и 1,25% соответственно.

Это исследование привлекло к себе большое внимание, и Линдсей Фаррер из Университета Бостона в том же выпуске журнала Journal of the Аmeriсап Medical Association опубликовал обширную статью, в которой оправдывал «глобальный подход к охоте на плохие гены». В обеих статьях обсуждалось любопытное наблюдение: не было обнаружено связи между наличием аллели АроЕ4 и развитием болезни Альцгеймера у жителей Ибадана. Предлагалось несколько объяснений, включая высокое кровяное давление и другие сосудистые факторы риска деменции, но, как ни странно, ни слова не было сказано об устойчивости африканцев к малярии. Мне же это объяснение кажется самым логичным. Мы обсуждали, что белковые продукты гена АроЕ4 легко повреждаются в условиях окислительного стресса, что может объяснять их связь с болезнью Альцгеймера. Мы также видели, что люди с двумя копиями АроЕ4 получают больше пользы от приема антиоксидантов и противовоспалительных препаратов, чем люди с другими версиями гена. Возможно, подавление иммунитета у людей с устойчивостью к малярии ослабляет церебральное воспаление и тем самым снижает вероятность развития болезни Альцгеймера.

В том же исследовании была продемонстрирована еще одна закономерность, на которую тоже не обратили серьезного внимания: смертность среди африканцев была почти вдвое выше, чем среди афроамериканцев, несмотря на лучшее состояние их сердечно-сосудистой системы. В отчете не уточняется, от чего именно умирали люди. Я предполагаю, что в основном от инфекционных заболеваний и от рака. Исследования, проведенные в Танзании, где малярия тоже является эндемическим заболеванием, продемонстрировали значительное снижение уровня смертности в тех местах, где распространение малярии контролируется с помощью ирригационных мероприятий. Масштаб этого эффекта не объяснялся исключительно снижением числа случаев малярии и способствовал исследованиям, направленным на выявление «скрытой болезнетворности малярии». Результаты подтвердили предположение: подавление иммунитета у жителей эндемичных по малярии областей поддерживает распространение оппортунистических инфекций, способствующих возникновению таких заболеваний, как туберкулез. Кроме того, в этих регионах часто встречаются такие виды рака, как лимфома Беркитта (злокачественное заболевание В-лимфоцитов), которая связана с устойчивостью к малярии, возможно, через перенесенную в детстве инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна — Барр.

Как мы видим, подавление иммунитета положительно влияет на состояние здоровья в старости, но цена весьма высока. Однако это все же вселяет надежду, особенно если нам удастся победить инфекционные заболевания: мы знаем, что можно снизить вероятность возрастных заболеваний путем настройки иммунной системы. Удастся ли это воплотить на практике, зависит от того, как подойти к решению данной проблемы.

Мы пока плохо понимаем суть механизма подавления иммунитета при малярии; на этот счет существует несколько различных теорий. Ученые — тоже люди и привносят в решение научных проблем личные знания, опыт и ожидания. Совсем не так «должна» развиваться наука, по мнению философов, но и представление о научном методе как о последовательном выявлении фактов на основе накопленной информации тоже далеко от истины. В реальности планирование и интерпретация эксперимента осуществляются на основе конкретных гипотез, и собранная информация относится к отдельным аспектам проблемы, а не к проблеме в целом. Поэтому я выскажу идеи, которые лично мне кажутся наиболее интересными и наиболее близкими к истине.

В связи с подавлением иммунитета при малярии я хочу привести данные из статьи, опубликованной в 2000 г. в журнале Laboratory Investigation. Авторы статьи, Донателла Тарамелли и ее коллеги из Университета Милана, исследовали поведение изолированных иммунных клеток. Добавление к клеткам малярийного пигмента[99] усиливало окислительный стресс и приводило к пятикратному повышению активности индуцируемого стрессом белка гемоксигеназы. Когда те же иммунные клетки подвергали воздействию вторично, они реагировали не обычным образом, усиливая выброс медиаторов воспаления, а напротив, оказывали на соседние клетки «подавляющее» действие. Экстраполируя эти результаты на ситуацию в живом организме, Тарамелли предположила, что частая подверженность малярии в детском возрасте может изменить поведение иммунной системы от стимуляции до подавления за счет постоянной активации гемоксигеназы.

Я хотел бы использовать эти данные для обсуждения более широкого круга медицинских проблем. Если человек вырастает в регионе, где малярия является эндемическим заболеванием, он с высокой вероятностью многократно подвергается влиянию этой инфекции. В первые разы человек заболевает и может умереть от церебральной формы заболевания. Но если он выживает, он (или по крайней мере его иммунная система) адаптируется. Иммунная система реагирует уже не так активно. Детали молекулярного механизма нам пока неясны, но, похоже, устанавливается новое равновесие, при котором NFκB ингибирован, а гены индуцируемых стрессом белков или антиоксидантных ферментов, таких как гемоксигеназа, активированы (возможно, при участии транскрипционного фактора Nrf-2). Постоянная активация гемоксигеназы не позволяет иммунной системе наносить большой вред организму. Если этот сценарий справедлив, это может иметь отношение не только к малярии, поскольку гемоксигеназа и другие индуцируемые стрессом белки, по-видимому, связаны с устойчивостью к различным бактериальным инфекциям и способны обеспечить серьезную защиту от септического шока[100]. Таким образом, вполне вероятно, что частые инфекционные заболевания в детском возрасте могут быть причиной снижения иммунитета на всю оставшуюся жизнь. А это, как в случае с малярией, с одной стороны, делает нас более чувствительными к инфекционным заболеваниям, но, с другой стороны, менее чувствительными к аутоиммунным и старческим заболеваниям.

Справедливость этой концепции, как мне кажется, подтверждается наблюдениями трех типов. Во-первых, гемоксигеназа, по-видимому, нужна для поддержания здоровья организма, хотя индуцируется стрессом и, вероятно, «отключена» в нормальных условиях. Вспомните историю несчастного шестилетнего мальчика с недостаточностью гемоксигеназы, страдавшего от сосудистого воспаления, задержки роста, аномалий свертывания крови, гемолитической анемии и почечной недостаточности. Он умер в возрасте семи лет. Очевидно, что гемоксигеназа нужна организму для подавления воспаления. Эта идея подтверждается экспериментами с «нокаутными» мышами, у которых ген гемоксигеназы мутирован и фермент не синтезируется. У таких мышей проявляются те же симптомы, что у людей с хроническими воспалительными заболеваниями типа гемохроматозов, включая фиброз печени, воспаление суставов, ограничение подвижности, снижение массы тела, расстройство функции половых желез и раннюю смерть. Таким образом, недостаточность гемоксигеназы вызывает хроническое воспаление и укорачивает жизнь и мыши, и человека, тогда как избыток фермента подавляет иммунную систему и теоретически может увеличивать продолжительность жизни.

Во-вторых, во всем мире, и особенно в западных странах, отмечается рост числа случаев аутоиммунных заболеваний, таких как инсулинозависимый диабет, болезнь Крона и ревматоидный артрит. За последние 20 лет в Европе и США заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом увеличивалась на 3 — 5% в год. Также расширяется распространение реакций гиперчувствительности, при которых организм нормальным образом распознает чужеродные антигены, но слишком активно на них реагирует. За последние 10 лет удвоилось число случаев астмы и аллергических заболеваний. В связи с этим приобрела популярность «гигиеническая гипотеза». Суть ее в том, что слишком чистая среда обитания в детстве ведет к пагубным последствиям: для нормального развития иммунная система нуждается в постоянном контакте с инфекциями, как мы нуждаемся в глазах для зрительного восприятия мира.

В целом ряде исследований было показано, что частые инфекционные заболевания в детстве связаны со сниженной вероятностью развития аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний в более поздние годы, и наоборот. По-видимому, иммунной системе нужны «тренировки». А если ее лишить необходимых стимулов, при самой слабой провокации она ведет себя как слон в посудной лавке. Однако также возможно, что регулярные инфекции в детстве вызывают подавление иммунитета, как малярия. Я не располагаю клиническими данными, подтверждающими это предположение, но знаю об одном эксперименте на животных. Мыши с недостаточностью транскрипционного фактора Nrf-2, у которых, следовательно, не было гемоксигеназы и других индуцируемых стрессом белков, страдали от аутоиммунного заболевания, напоминавшего волчанку и приводившего к почечной недостаточности. Другими словами, сдвиг равновесия от подавления иммунитета в сторону воспаления повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.

Наконец, третье наблюдение в поддержку связи между перенесенными в детстве инфекциями и продолжительностью жизни основано на работе клеточного биолога Джованны Де Бенедиктис из Университета Калабрии в Италии и ее коллег, в том числе демографа Анатолия Яшина из Института демографических исследований Макса Планка в Ростоке в Германии. На протяжении 1990-х гг. Яшин и Де Бенедиктис занимались поиском «генов долгожительства» у людей в возрасте более 100 лет. Их главная идея проста: какие-то гены повышают вероятность дожить до солидного возраста, тогда как другие оказывают негативное действие или не оказывают никакого. Гены, способствующие увеличению продолжительности жизни, с наибольшей вероятностью можно обнаружить как раз у тех, кто такого солидного возраста достиг. Можно предположить, что гены, удлиняющие жизнь, в каком-то смысле делают нас «более крепкими». Это справедливо в отношении некоторых генов (мы поговорим о них чуть позже), но, как выяснили исследователи, реальная ситуация намного сложнее. Многие из этих «генов долгожительства» оказались связанными с хрупким здоровьем (восприимчивостью к болезням) в молодости. Другими словами, люди, которые много болели в раннем возрасте, с большей вероятностью, чем все остальные, доживают до глубокой старости (если не умерли в детстве). Яшин и Де Бенедиктис объяснили это адаптацией. Как говорил Ницше, что нас не убивает, делает нас сильнее. Таким образом, если нам удается избежать очень серьезных заболеваний, слабая предрасположенность к болезням, вполне возможно, приводит к постоянному подавлению иммунитета, что приносит плоды в старости.

Какой из этого следует вывод? Возможно, со временем мы научимся настраивать нашу иммунную систему более тонким образом, чем мы умеем теперь, и это позволит улучшить наше здоровье в старости. Я подозреваю, что ключевую роль в данном процессе будут играть индуцируемые стрессом белки, такие как гемоксигеназа, и, возможно, мы даже научимся контролировать их содержание в организме с помощью диеты. Растения производят токсины, которые защищают их от поедания животными. Такие вещества, как куркумин, стимулируют активность гемоксигеназы и других стрессовых белков (а также обладают противоопухолевой активностью). Проблема заключается в биодоступности куркумина: лишь очень небольшая доля вещества всасывается из пищи в кровь. Пока мы не знаем, какие еще растительные токсины с лучшими показателями биодоступности могут стимулировать активность индуцируемых стрессом белков. Как я уже замечал, вполне возможно, что польза овощей и фруктов связана не только с их антиоксидантным действием. Съедобные для нас растительные токсины (а мы адаптировались ко многим из них в процессе эволюции), вероятно, оказывают благотворное действие на нашу иммунную систему. Я подозреваю, что именно поэтому растительная пища значительно более полезна для здоровья, чем пищевые добавки антиоксидантов[101].

Но нельзя забывать о существующей дилемме: преимущества всегда являются частью компромисса между чувствительностью к инфекциям, с одной стороны, и возрастными заболеваниями — с другой. Любые преимущества зависят от тонкой настройки, в которой определенную роль играют гены, питание, факторы окружающей среды, поведение и удача. Я не знаю единого способа замедления старения или предотвращения возрастных заболеваний. Единственный «научный» способ заключается в предотвращении главной причины воспаления — в воздействии на митохондрии и сдерживании окислительного стресса.

Как бы нам стать похожими на птиц? Человек всегда завидовал птицам, поскольку они умеют летать, но теперь, кажется, мы будем завидовать им еще и из-за митохондрий. Митохондрии птиц практически не выделяют свободных радикалов. Почему? Точно не известно, но есть несколько гипотез. Но сначала давайте попытаемся узнать, бывают ли у людей митохондрии «птичьего типа», и если да, живут ли такие люди дольше остальных? Давайте вновь проанализируем ситуацию на примере очень пожилых людей.

Ответ на этот вопрос был дан в короткой статье, опубликованной в 1998 г. в журнале The Lancet Масаши Танакой и его коллегами из Международного института биотехнологии в Гифу, Япония. Всего в двух столбцах авторы изложили удивительные результаты анализа митохондриальной ДНК людей в возрасте 100 лет, здоровых добровольцев и госпитализированных больных. Эти результаты вдохнули новую жизнь в исследования «генов долгожительства». Ученые обнаружили, что носители одного конкретного варианта митохондриального гена с большей вероятностью доживают до глубокой старости: 62% столетних людей имели этот вариант гена, называемого Mt5178А, по сравнению с 45% среди здоровых добровольцев разных возрастов. Напротив, в группе стационарных и амбулаторных пациентов Университетского госпиталя Нагои лишь треть людей старше 45 лет имели этот вариант гена, а две трети — обычную версию. Другими словами, в госпиталь попадало больше пожилых людей с «нормальной» версией гена, возможно, по той причине, что они в большей степени подвержены возрастным заболеваниям. Для молодых пациентов такой корреляции обнаружено не было, среди них люди с двумя версиями гена встречались примерно в одинаковом соотношении. Следовательно, «нормальная» версия гена не влияет на здоровье в молодости, поэтому спектр молодых пациентов госпиталя отражал генетическое разнообразие общей популяции. Все эти результаты указывают на то, что люди с вариантом Mt5178A с большей вероятностью доживают до 100 лет и с меньшей вероятностью страдают от возрастных заболеваний, чем люди с «нормальным» вариантом гена.

Я хочу обратить ваше внимание на два ocновныx момента. Во-первых, примерно 50% здоровых доноров крови в Японии являются носителями митохондриального гена Mt5178A. В других странах мира этот вариант гена встречается значительно реже. Например, в одном исследовании в 147 образцах крови этот вариант был обнаружен лишь у пяти азиатов и одного европейца. Таким образом, большинство японских долгожителей с этим вариантом митохондриального гена — избранные представители народа, у которого данный вариант уже является достаточно распространенным. Высокая частота встречаемости такого варианта гена может объяснить хорошие показатели средней продолжительности жизни японцев — 84 года для женщин и 77 лет для мужчин. Представители менее удачливой части населения Японии, не имеющие этого варианта гена, примерно в два раза чаще попадают в больницы с возрастными заболеваниями. Вряд ли можно найти более очевидную связь между состоянием митохондрий и здоровьем в преклонном возрасте.

Во-вторых, я хочу обратить ваше внимание на различие между этими двумя вариантами гена. Оно заключается в одном-единственном нуклеотиде: С меняется на А. На какой тоненькой ниточке висит судьба каждого человека! У каждого из нас примерно 35 тыс. генов, из которых только 13 содержатся не в ядре, а в митохондриях. И представьте себе, что замена единственного основания в одном из этих 13 генов в два раза изменяет вероятность развития старческих заболеваний и почти вдвое повышает вероятность дожить до 100 лет. Что же изменяет одна эта буква? Она отвечает за замену одной аминокислоты в белке, кодируемом данным геном: вместо лейцина в этом месте встраивается метионин. Мы точно не знаем, какое это имеет значение, но я думаю, что все дело в функции этого белка. Он служит компонентом дыхательной цепи — длинной цепи белков, ответственных за передачу электронов на молекулу кислорода для получения энергии. Точнее, он является частью первого функционального комплекса этой цепи, называемого комплексом I, или NADH-дегидрогеназным комплексом. Комплекс I — слабое звено всей цепи и самый главный источник утечки свободных радикалов. Я не удивлюсь, если окажется, что эта замена в значительной степени влияет на утечку свободных радикалов из митохондрий. Более того, именно такие эволюционные изменения мы должны обнаружить в митохондриях птиц. Отбор подобных изменений у птиц должен быть гораздо более строгим, чем у людей, поскольку для полета требуется чрезвычайно эффективный механизм производства энергии в расчете на единицу массы тела (летательные мышцы должны быть легкими и мощными — очень эффективными).

Вариант Mt5178A — не единственный вариант митохондриального гена, влияющий на продолжительность жизни и вероятность развития старческих заболеваний. Известны и другие подобные гены, хотя их влияние проявляется слабее. Об их роли мы можем судить лишь на основании того, что долгожительство передается по материнской линии. Каждое следующее поколение получает митохондрии только из яйцеклетки, то есть все 13 митохондриальных генов достаются нам от матери. Если эти гены действительно влияют на продолжительность жизни и мы наследуем их по материнской линии, следовательно, наша продолжительность жизни связана с продолжительностью жизни матери, а не отца. Кажется, это действительно так, хотя продолжительность жизни зависит от множества других факторов. Недаром американский врач, поэт и юморист XX в. Оливер Уэнделл Холмс (старший) в одном из знаменитых эссе в форме «застольной беседы» писал, что, чтобы жить долго, нужно не только разумно подойти к выбору родителей, но и проследить, чтобы «в роду у матери многие доживали до восьмидесяти или девяноста лет».

Все это замечательно, но что делать с полученной информацией? Некоторые исследователи рассуждают о трансплантации митохондрий зародыша в клетки взрослого человека (на техническом языке она называется «генная терапия путем переноса митохондриальной ДHK»), однако эта идея «лечения от старости» лично мне кажется абсурдной. В каждой клетке тела содержится около 100 митохондрий, так что в каждом из нас насчитывается примерно 1,5 миллиона миллиардов митохондрий. Вряд ли мы сумеем что-то кардинально изменить, просто добавив несколько новых митохондрий. Кроме того, можно ввести митохондрии в яйцеклетку. Такую процедуру (так называемый цитоплазматический перенос) используют при бесплодии: содержимое яйцеклетки женщины, способной иметь ребенка, вместе с донорской спермой вводят в яйцеклетку бесплодной женщины. С помощью этой технологии на свет появилось уже множество детей (самый первый родился в июне 1997 г.). Но даже с учетом моей личной благодарности медикам за развитие методов искусственного оплодотворения я не считаю хорошим решением применение «репрогенетических методов» для формирования будущего ребенка, не говоря уже о формировании старости.

Даже если оставить в стороне этическую сторону проблемы цитоплазматического переноса, остаются сложные технические вопросы. Яйцеклетки являются объектом естественного отбора. Из 7 млн яйцеклеток, развивающихся в женском зародыше, лишь несколько сотен допускаются к овуляции при достижении половой зрелости: одна клетка из 20 тыс. Причины столь строгого отбора непонятны. Возможно, они связаны со сложным взаимодействием между ядром и митохондриями и даже с пространственным распределением митохондрий в яйцеклетке. Важно, что, если митохондрии не в порядке, яйцеклетка не пройдет отбор.

Если же яйцеклетку заставляют развиваться в искусственных условиях, у потомства могут наблюдаться нарушения энергетического метаболизма. Отчасти это объясняет многочисленные неудачи клонирования, в ходе которого чужеродное ядро пытаются встроить в яйцеклетку, из которой удалено собственное ядро, и стимулируют развитие с помощью электрошока. Джон Аллен, о котором я уже писал в главе 13, и его жена Кэрол выдвигают именно этот аргумент. Они связывают преждевременное старение клонированных животных, таких как овечка Долли, с загрязнением яйцеклетки митохондриями. Долли была клонирована путем слияния целой соматической клетки, содержащей митохондрии, с лишенной ядра яйцеклеткой. В соответствии с идеей Аллена Долли постарела раньше времени (в пять лет у нее уже развился артрит) по той причине, что многие из ее митохондрий достались ей от овцы, которой уже было шесть лет. Таким образом, Долли изначально была не овечкой, а взрослой овцой. Ее биологический возраст на шесть лет превышал количество прожитых лет. О возможности проверки этой гипотезы Аллен писал в статье, опубликованной в 1999 г. (см. раздел «Дополнительная литература»).

Удивительно, что цитоплазматический перенос и клонирование вообще работают. Я не сомневаюсь, что со временем многие технические сложности будут преодолены, но мне кажется, общество должно задуматься над тем, стоит ли таким способом решать проблему старения. Но, если не прибегать к генетическим манипуляциям, что еще мы можем сделать? Мы знаем, что митохондрии разных видов организмов различаются между собой, да и наши собственные митохондрии изменяются на протяжении жизни. Эти изменения контролируются не только генами, но также диетой, физической активностью и гормонами.

Одним из параметров, с которым коррелирует продолжительность жизни, является липидный состав митохондриальных мембран. Все биологические мембраны представляют собой двойной липидный слой, во внутреннем пространстве которого сосредоточены гидрофобные «хвосты» молекул из обоих слоев. Внутри двойного слоя располагаются белки, как островки пемзы в океане жира. Особенно много белков содержится во внутренней мембране митохондрий, они образуют сотни дыхательных цепей, обеспечивающих клетку энергией. Около 60% митохондриальной мембраны образовано белками. Как работа любого механизма, работа дыхательной цепи зависит от «смазки», которую обеспечивают липидные компоненты мембраны. Состав липидов имеет чрезвычайно большое значение для функционирования митохондрий, как тип масла для работы двигателя. Если смазка неэффективна, митохондрии выделяют больше свободных радикалов и производят меньше энергии, что приводит к нарушению метаболизма клетки. Важнейшим липидом митохондриальной мембраны является кардиолипин.

В состав молекулы кардиолипина входят остатки четырех жирных кислот, которые могут быть ненасыщенными (содержать двойные связи) или насыщенными (не содержать двойных связей). Мембрана, содержащая ненасыщенные жирные кислоты, остается жидкой (ненасыщенные жиры образуют жидкие масла, а насыщенные — более твердые). Дело в том, что двойная связь делает молекулы жирных кислот более гибкими. Однако за гибкость приходится расплачиваться: двойные связи легко окисляются. Природа нашла компромисс, который определяется необходимой производительностью митохондрий. Например, для обеспечения высокой скорости метаболизма нужны жидкие мембраны, а для долгой жизни — устойчивость к окислению.

[99] Малярийный пигмент, или гемозоин, представляет собой продукт распада гемоглобина и содержится в цитоплазме эритроцитарной формы малярийного плазмодия. — Примеч. пер.

[100] Гемоксигеназа является мощным иммунодепрессантом. Усиление синтеза этого фермента предотвращает отторжение сердца, пересаженного от мыши крысе, и даже реакцию «трансплантат против хозяина» у мыши, которой пересадили клетки печени другого организма. Мы не знаем точно, ингибирует ли гемоксигеназа активацию NFκB напрямую, но общее усиление стрессовых реакций действительно блокирует активацию NFκВ, и гемоксигеназа является одним из основных игроков в этом процессе. Гeктop Вонг и его коллеги из Университета Цинциннати показали, что стресс активирует синтез белка IKB — природного ингибитора NFκВ. Кроме того, перенесенный ранее стресс впоследствии предотвращает септический шок. Возможно, психологический стресс, который, как хорошо известно, вызывает подавление иммунитета, тоже может происходить с участием гемоксигеназы.

[101] Крис Балпит и его коллеги из Империал-Колледжа в Лондоне в 2001 г. опубликовали статью вжурнале Postgraduate Medical Jоитпal, в которой утверждали, что женщины, выглядящие старше своих лет, имеют в крови низкий уровень билирубина, и наоборот. Билирубин — конечный продукт реакции с участием гемоксигеназы. Вывод такой, что при высокой активности гемоксигеназы женщины выглядят моложе. У мужчин пoдобная корреляция наблюдалась в отношении гемоглобина (который расщепляется гемоксигеназой). Вывод тот же: высокая активность гемоксигеназы позволяет мужчинам выглядеть моложе своих лет.