Кислород. Молекула, изменившая мир: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Этот вопрос возвращает нас к связи между старением и старческими заболеваниями. В последней главе мы говорили о том, что существует процесс старения, практически наверняка не связанный с возрастными заболеваниями, который заключается в нарушении целостности клеток в результате митохондриального дыхания. Мы видели, что митохондриальное дыхание определяет верхний предел нашей продолжительности жизни на уровне 115 или 120 лет. Но верно ли обратное? Если старение не зависит от возрастных заболеваний, означает ли это, что эти болезни не связаны со старением? Другими словами, будем ли мы страдать от старческого слабоумия или болезней сердца, если не будем стареть? Повышает ли старение риск развития заболеваний? Это кажется вполне логичным, но выводы могут оказаться весьма серьезными. Остановив старение, мы сможем остановить многие заболевания, вне зависимости от того, есть ли у нас генетическая предрасположенность к ним или нет.

Если риск развития заболеваний повышается с возрастом, нам следует попытаться ответить не на вопрос, почему какой-то вариант гена способствует развитию болезни Альцгеймера, а почему его влияние не проявлялось до старости? Врачи редко формулируют вопрос таким образом — они пытаются лечить людей, уже страдающих от тех или иных недугов, но эволюционные биологи ставят вопрос именно так. С возрастом повышается вероятность внезапной смерти, поэтому снижается эволюционное давление, направленное на сохранение физиологических функций организма. Естественный отбор не может устранить гены, ответственные за появление болезни Альцгеймера, в 140 лет, поскольку никто из нас столько не живет. Селективное давление прекращается. Вывод такой, что возрастные заболевания вызваны патологическим поздним влиянием генов, которые сохраняются в общем пуле генов по той причине, что их поздние негативные проявления уравновешены позитивными проявлениями на более ранних этапах жизни. Существует компромисс между ранними преимуществами и поздними недостатками. В этом суть теории антагонистической плейотропии, о которой мы говорили в главе 12. Мы выяснили, что эта теория не объясняет суть процесса старения (поскольку не учитывает наблюдающиеся в природе изменения продолжительности жизни), но может объяснить происхождение возрастных заболеваний.

В рамках теории антагонистической плейотропии обычно принимается, что наши гены не соответствуют нашему образу жизни. Полмиллиона лет мы эволюционировали как охотники и собиратели. Кочевой образ жизни сопровождался неделями или месяцами голодания. Затем, несколько тысяч лет назад, мы изобрели сельское хозяйство. Появилось намного больше еды, но она стала однообразной и неполноценной. Например, рис является хорошим источником углеводов и некоторых белков, но в нем нет многих нужных белков и витаминов. Это повлияло на здоровье людей. Палеонтологические исследования показывают, что первые земледельцы были менее здоровыми, чем их предшественники охотники и собиратели. Но при этом увеличение количества продовольствия в целом способствовало росту численности населения. Люди стали жить сообща в деревнях и городах. Появились заразные болезни. Эпидемии уничтожали население целых городов. На протяжении нескольких тысячелетий самое сильное селективное давление на геном человека оказывали инфекционные заболевания. Генотип обитателей целых континентов формировался под влиянием таких болезней, как малярия. Прямой результат — высокая частота распространения серповидно-клеточной анемии в странах Азии и Африки. Вероятно, с началом развития сельского хозяйства меньше людей голодало, но многие умирали молодыми от инфекционных заболеваний.

Ситуация начала изменяться несколько сотен лет назад. Улучшение санитарных условий, качества питания и лечения создало славный новый мир, в котором большинство надеется прожить 70 лет и даже больше. Две сотни лет — это всего десять поколений, слишком мало, чтобы привыкнуть к новой жизни. Мы мало двигаемся, переедаем. На протяжении полумиллиона лет наши гены привыкали к скудости продовольствия и на протяжении тысячелетий — к борьбе с инфекцией, но теперь оказались в новой западне. Генетически мы были приспособлены извлекать максимум из небогатой внешней среды, но оказались в центре изобилия. Когда мы молоды, это не вызывает проблем, но с возрастом злоупотребление этим изобилием нас подводит. Теория антагонистической плейотропии гласит, что это очень плохо: после 40 или 50 лет селективное давление становится ничтожным. Пока такие состояния, как ожирение, не начнут влиять на репродуктивную функцию, не будет никакого селективного давления. Таким образом, наши гены приговаривают нас к гибели в море изобилия. Какай печальный сценарий!

Кое-что в этой пессимистической картине верно, но есть и несколько несоответствий. Для начала: возрастные болезни всегда поджидали тех немногих, кто доживал до преклонных лет; они существовали всегда, а не появились несколько столетий или тысячелетий назад. Более того, такие же болезни настигают и стареющих животных, и не только в неволе, где животные могут переедать, но и в дикой природе, когда рядом нет хищников. Стареющие мыши страдают от тех же недомоганий, что и стареющие люди. Суставы теряют подвижность, кожа покрывается морщинами, утрачивается способность обучаться и запоминать, иммунная система вырождается, чаще возникают сердечно-сосудистые заболевания и рак. Если рассматривать один параметр, такой как количество перекрестных сшивок между волокнами коллагена в коже (вызывающих появление морщин), различия между старым человеком и старой мышью совсем невелики. Проявления старости удивительно похожи. Разница в скорости. Мыши и крысы проходят через последовательность возрастных изменений на протяжении четырех лет, у нас этот процесс длится 70 лет.

Аналогичная картина наблюдается и у других животных: спектр возрастных изменений очень похожий, разница только в скорости. Крошечные нематоды живут лишь несколько недель, но и у них можно обнаружить знакомые нам признаки старения: они медленнее движутся и едят, перестают размножаться, их внешняя кутикула сморщивается, а в теле накапливается флуоресцентный возрастной пигмент липофусцин — как у нас в нейронах и мышечных клетках. Долгожители, например некоторые птицы, которые живут более сотни лет, тоже демонстрируют дегенеративные признаки старения, включая ригидность суставов, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, катаракту и различные виды рака. Но весь животный мир не может быть не в ладу с окружающим миром! Возрастные изменения должны объясняться еще какими-то факторами, а не просто несоответствием между генами и окружающей средой.

Естественно, неприятности антагонистической плейотропии не обязательно связаны с нашим несоответствием внешнему миру. В главе 12 мы обсуждали болезнь Хантингтона, которая представляет собой пример плейотропии в действии: едва заметное повышение плодовитости в юности вызывает катастрофическую потерю жизненных сил в последующие годы. К питанию это не имеет никакого отношения: этот эффект связан с одним-единственным геном. Если у нас есть ген хантингтина, болезнь разовьется вне зависимости от того, что мы едим. Что-то похожее можно сказать и о некоторых других болезнях. Некоторые варианты полиморфных генов, например аллель АроЕ4 гена АроЕ, увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера[82]. Одна копия гена АроЕ4, повышающего риск развития заболевания в четыре раза, имеется у каждого четвертого человека. Два процента населения получают по наследству двойную дозу, что увеличивает риск заболевания в восемь раз. Казалось бы, ген, встречающийся в популяции с такой высокой частотой, должен давать какие-то преимущества в молодые годы. Но пока преимущества носительства гена АроЕ4 неизвестны. Ясно только, что дополнительный риск деменции не является достаточным основанием, чтобы лишить человечество аллели АpоЕ4. Можно лишь догадываться, сколько других заболеваний старческого возраста, среди которых почти все имеют генетический компонент, в этом отношении аналогичны болезни Альцгеймера.

Подождите минуточку! В начале главы я заявлял, что выявление генов-виновников не поможет излечивать людей с болезнью Альцгеймера или с другими возрастными заболеваниями. Вместо этого мы должны попытаться замедлить процесс старения в целом. Секрет заключается в теории антагонистической плейотропии. Суть идеи понять легко, но есть одно затруднение: когда наступает «поздний» эффект? В какой момент нашей жизни гены перестают оказывать положительное действие и начинают влиять отрицательно? Следует ли измерять «время проявления отрицательного эффекта» в годах или в каких-то других единицах? Если речь идет о годах, эффект антагонистической плейотропии можно проиллюстрировать на примере судьбы Эдипа. Если мы имеем две копии гена АроЕ4, болезнь одолеет нас в назначенный час, и мы столь же бессильны остановить ее, как остановить само время. Но если эффект зависит от возраста, а не от времени, трагедия болезни Альцгеймера связана со старостью, с переходом возрастного порога, а не со временем, которое требуется для достижения этого порога. Тогда наша судьба, как судьба Гамлета, зависит от нашей истории, от достижения порога, а не неизбежна, как судьба Эдипа.

В случае болезни Альцгеймера наличие порога может объяснять значительные вариации возраста, в котором начинает проявляться заболевание. Наличие аллели АроЕ4 сдвигает наступление болезни к более раннему возрасту, так что люди с двумя копиями АроЕ4 с большой вероятностью окажутся больны к 65 годам. Однако наличие двух копий АроЕ4 не усиливает тяжесть заболевания и не меняет характер и скорость его течения. Болезнь протекает так же, только начинается раньше. В этом смысле АроЕ4 не «вызывает» болезнь, а скорее, приближает ее наступление. Это указывает на существование порогового возраста: за порогом болезнь развивается одинаково, вне зависимости от того, какую аллель АроЕ вы имеете. Значение этого порогового возраста лежит в диапазоне от 60 до 140 лет[83]. Как сказал Эйнштейн, время относительно, но в случае старения — относительно чего?

Каждый из нас видел людей, которые состарились хорошо и которые состарились плохо. Существует разница между биологическим и хронологическим возрастом. Средняя продолжительность жизни 75 лет подразумевает значительный разброс продолжительности жизни отдельных людей. Иногда люди умирают в 50 лет от таких возрастных заболеваний, как инфаркт или рак, а иногда доживают до 100 лет. Так имеет ли смысл определять среднюю продолжительность жизни по хронологическому, а не по биологическому возрасту? Биологический возраст можно оценивать по-разному, но надежный способ заключается в определении окислительного повреждения отдельных клеток и тканей. Люди, в добром здравии дожившие до 100 лет, часто имеют ДНК, липиды и белки в таком же состоянии, что и больные люди в 50 лет.

Чтобы яснее представить себе, о чем идет речь, рассмотрим популяцию клеток, подвергающихся облучению. Предположим, в среднем клетки умирают после 100 «ударов». При двукратном повышении интенсивности излучения клетки получают 100 «ударов» за половину исходного времени, то есть «стареют» в два раза быстрее. Время — неподходящая мера их возраста, гораздо более адекватным параметром является число «ударов». В данном случае это число отражает биологический возраст клеток.

В этой главе я хочу показать, что в определении риска развития заболеваний важнейшую роль играет биологический возраст организма. Наш биологический возраст определяется количеством перенесенных нами «ударов». А оно, в свою очередь, определяется тем, насколько мы умеем контролировать кислород, точнее, окислительный стресс в организме. Другими словами, старость определяется не годами, а окислительным стрессом, который имеет тенденцию усиливаться со временем. Таким образом, мы научимся предупреждать дегенеративные заболевания, если сможем предотвратить окислительный стресс. Чтобы найти лекарство от деменции, нужно забыть о генах, повышающих подверженность деменции, а заняться поиском генов (или других факторов), которые могут защитить от окислительного стресса. И тогда мы сможем бороться не только с деменцией, но и с другими возрастными заболеваниями, такими как рак и диабет.

При общем ограничении расходов на систему здравоохранения правительства и фармацевтические компании тратят миллиарды долларов в год на развитие индивидуального подхода к лечению. Существует опасность, что нас перегрузят подробностями, но лишат общего видения ситуации: мы все стареем примерно одинаковым образом. Задача замедления старения не сложнее задачи преодоления деменции, а возможно, значительно проще.

Многие наблюдения подтверждают идею о том, что возрастные заболевания связаны со старостью как с состоянием организма, а не с прожитыми годами. Мы уже обсуждали, что представители разных видов организмов стареют с разной скоростью, однако страдают от одних и тех же недугов. Аналогичные, хотя и менее значительные, вариации наблюдаются внутри видов. Ионизирующее излучение или курение повышают скорость старения и вероятность таких возрастных заболеваний, как рак. Синдромы ускоренного старения типа синдрома Вернера сопровождаются такими ранними симптомами разрушения организма, как катаракта, мышечная дистрофия, потеря костной массы, диабет, атеросклероз и рак. Больные обычно умирают от возрастных заболеваний в возрасте около 40 лет. Напротив, здоровое питание снижает риск развития многих возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, рак и деменцию. Такой же эффект достигается при переходе на низкокалорийную диету, которая, по крайней мере у грызунов, замедляет ослабление физической активности, обучаемости, иммунных реакций, ферментативной активности, транскрипции генов, гормонального статуса, синтеза белков и переносимости глюкозы. Мы также видели, что активизация синтеза таких ферментов, как супероксиддисмутаза и каталаза, замедляет старение дрозофил, улучшая функционирование организма насекомых в старости.

Из всего сказанного следуют два важных вывода. Во-первых, возрастные заболевания связаны со старением организма вне зависимости от прожитых лет. Во-вторых, факторы, влияющие на скорость старения, определяют, когда мы начинаем страдать от болезней. Если старение замедлено, возрастные заболевания начинаются позже; если старение ускорено, они проявятся в среднем возрасте. Другими словами, болезни одни и те же в любом случае, меняется только время их наступления. И если сделать еще один шаг, можно сказать, что с эволюционной точки зрения легче изменить скорость старения, чем избавить нас от всех возрастных заболеваний: животные имеют разную продолжительность жизни, но одни и те же болезни. Эта точка зрения противоречит идеологии современных медицинских исследований. Об этом говорил Том Кирквуд на заключительной ритовской лекции службы Би-би-си в 2001 г.:

Если мы признаем, что старость и болезни в природе неотделимы друг от друга, мы не сможем разделить их и в медицине. Попробуйте отделить визг от свиньи или разум от мозга. Если наши попытки увеличить продолжительность «здоровой жизни» при сохранении общей продолжительности жизни никуда не ведут, что еще мы можем предложить? В конце концов, мы знаем, что наши гены повышают подверженность возрастным заболеваниям. И нам даже удается иногда на несколько лет отсрочить развитие таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет и рак. Если мы свернем с этого пути, что же нам останется?

Ответ кроется в постоянно возрастающем объеме информации в трех основных сферах исследований, о которых мы уже говорили в предыдущих главах. Однако проблема в том, что эти три сферы мало перекрываются между собой. Совсем немногие ученые уверенно чувствуют себя за пределами собственной области знаний. Поскольку специализация медицинских исследований усиливается все больше и больше, становится все труднее, но и важнее преодолевать границы собственной компетенции. Возможно, в этом и состоит главная роль научной литературы: писатели должны передавать собственный опыт, но эксперты могут контролировать полет их фантазии. Лично я могу рассказать только то, что знаю на основании работ других людей, но в литературе я не нахожу признаков синтеза трех областей. Поэтому я на свой страх и риск выдвигаю собственные идеи.

Первая подсказка относится к митохондриальной теории старения: окислительный стресс постепенно усиливается на протяжении нашей жизни, особенно в митохондриях, и этот процесс является причиной старения (а возможно, и возрастных заболеваний). Данному заявлению противоречат два обстоятельства. Во-первых, на практике довольно трудно измерить окислительный стресс, а некоторые исследователи вообще не верят в его существование. Я надеюсь, что в главе 13 я убедил вас в том, что митохондрии вполне способны усиливать окислительный стресс и что именно это является причиной старения. Но нам еще предстоит установить, могут ли изменения в митохондриях вызывать возрастные заболевания. Второе обстоятельство преодолеть сложнее: нам практически не удается блокировать предполагаемое усиление окислительного стресса путем приема антиоксидантов. Это служит основанием для утверждения, что окислительный стресс не усиливается или его усиление не имеет выраженных последствий. Но такая логика примитивна. Вполне возможно, что пищевые антиоксиданты не справляются с этой функцией — просто не могут с ней справиться. В главе 10 я уже обращал ваше внимание на то, что пищевые добавки антиоксидантов — не панацея. Более того, они могут подавлять клеточный ответ на окислительный стресс при участии таких белков, как гемоксигеназа и металлотионеин. Итак, из первой группы фактов следует двойной вывод: с возрастом окислительный стресс усиливается, но пищевые антиоксиданты обеспечивают нам лишь незначительную защиту.

Вторая подсказка, относящаяся к механизмам передачи сигналов в клетке, касается неспособности пищевых антиоксидантов увеличить продолжительность жизни. Передача сигнала столь же важна для функционирования клетки, как электронные средства коммуникации для жизни современного общества. Химические сигналы контролируют экспрессию (включение и выключение) генов, как информация контролирует наше поведение в обществе. Деление клетки, ее превращение в нейрон, смерть или опухолевая трансформация, секреция гормонов или всасывание соли зависят не от генов. Все клетки нашего тела имеют одни и те же гены. Однако поведение конкретной клетки зависит от того, какие гены в ней активированы, а это определяется получаемыми ею сигналами. Сигналы превращаются в ответные реакции при участии транскрипционных факторов — регуляторных белков, которые связываются с ДНК и направляют транскрипцию конкретных генов. В главе 10 мы говорили о том, что активность ряда важных транскрипционных факторов зависит от их окислительного состояния. Многие типы физиологического стресса, например инфекция, излучение и воспаление, приводят к усилению окислительного cmpecca. Такие транскрипционные факторы, как NFκB и Nrf-2, окисляются и перемещаются в ядро, где связываются с ДНК и координируют транскрипцию «стрессовых генов»[84]. Продукты этих генов опосредуют сопротивление стрессу. Таким образом, вторая подсказка противоречит первой: какая-то степень окислительного стресса необходима клеткам для реализации ответа на физиологический стресс. Блокируя окислительный стресс, мы можем повысить восприимчивость к инфекционным заболеваниям. Поэтому вполне возможно, что наша нечувствительность к высоким дозам пищевых антиоксидантов объясняется тем, что они мешают нашей нормальной реакции на стресс.

Третья подсказка следует из теории антагонистической плейотропии, постулирующей наличие компромисса между негативным эффектом генов в старости и их позитивным эффектом в молодости. Впервые эту мысль высказал Джордж К. Уильямс в 1957 г., и с тех пор она была принята большинством эволюционных биологов, но не врачами. Роль плейотропии в развитии возрастных заболеваний обсуждалась Уильямсом и врачом Рандольфом Нессе в поучительной книге «о новой теории дарвинистской медицины» «Почему мы болеем», впервые опубликованной в 1994 г. Бóльшая часть выдвинутых в книге утверждений подкрепляется живыми примерами, но раздел, посвященный плейотропии, меня разочаровал. Разговор на эту тему ведется на примере болезни Альцгеймера, гемохроматозов (при которых накопление железа предотвращает анемию в молодости, но вызывает осложнения в среднем возрасте (см. главу 10)) и одного или двух других заболеваний. Авторы цитируют эволюционного антрополога и врача Пола Терка, который считает, что в старости ослабевает вся иммунная система и молекулы-окислители, выделяемые иммунными клетками для уничтожения микробов, могут повреждать организм хозяина. Однако Терк, который, как мне кажется, в этом совершенно прав, не завершает свою мысль. Его теория не может объяснить, почему мышь умирает от возрастных заболеваний в четыре года, а не в 70, как мы. В более позднем учебнике по эволюционной медицине, созданном на основе прошедшей в Швейцарии в 1997 г. конференции, говорится, что «на данный момент известно всего несколько примеров компромисса». Таким образом, несмотря на теоретическую пользу третьей подсказки, пока нам известно лишь несколько примеров плейотропного эффекта. Не упустили ли мы чего-нибудь?

Я предполагаю, что существует компромисс между окислительным стрессом как элементом сигнального пути, необходимым для борьбы с инфекцией, и окислительным стрессом как причиной старения. Возрастные заболевания — это цена, которую мы платим за возможность бороться с инфекциями и другими формами стресса в молодости. В обоих случаях «тайным агентом», контролирующим милицию, является окислительный стресс. Но результаты диаметрально противоположны: сопротивляемость болезни в юности и подверженность болезни в старости. Двойственная роль окислительного стресса важна в обоих случаях, вот почему я говорю о «двойном агенте» в теории старения и развития заболеваний (рис. 12).

Но дело в том, что окислительный стресс является необходимой частью нашей реакции на инфекцию: без этой реакции организм не может защищаться от патогенов. Окислительный стресс активирует такие транскрипционные факторы, как NFκB, который координирует широкий спектр реакций, вызывающих воспаление и сопротивление стрессу[85]. К сожалению, усиление окислительного стресса в старости тоже приводит к активации NFκB. Устранить инфекцию в молодости гораздо важнее, чем воспаление в старости. Мы не можем избавиться от NFκB (мы погибнем от инфекционных заболеваний), но его способность вызывать воспаление смещает равновесие в организме по мере того, как мы стареем. Именно этот сдвиг равновесия, а не прожитые годы отвечает за негативные плейотропные эффекты других генов.

Мы точно не знаем, почему инфекция вызывает окислительный стресс. Во многих случаях окислительный стресс усиливается активированными иммунными клетками, такими как нейтрофилы (которые производят мощные окислители, убивающие патогены). Однако эксперименты в клеточной культуре в отсутствие иммунных клеток показывают, что этот механизм более тонкий и более фундаментальный. Это важно подчеркнуть: инфекции усиливают окислительный стресс даже без участия иммунной системы. Например, Хейк Пол и Патрик Баэрль из Университета Фрайбурга в Германии показали, что единственный белок вируса гриппа, гемагглютинин, способен вызвать окислительный стресс в культуре клеток[86]. Они также показали, что при окислительном стрессе происходит активация NFκB, который, в свою очередь, координирует реакцию организма на инфекцию на уровне генов. Но, если окислительный стресс подавлен с помощью таких антиоксидантов, как дитиотрейтол, не происходит активации ни NFκB, ни подчиненных ему генов. Аналогичная картина наблюдается и при других вирусных инфекциях, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1), гепатит В и вирус простого герпеса, а также инфекциях, вызванных компонентами бактериальных клеток, таких как эндотоксин и липополисахариды. В любом случае инфекция приводит к окислительному стрессу, который активирует NFκB, а он, в свою очередь, регулирует транскрипцию множества других генов. Использование антиоксидантов блокирует усиление окислительного стресса и останавливает клеточный ответ.

Активация NFκВ обычно приводит к двум результатам: усилению сопротивляемости воспалению (стрессовый ответ) и воспалительной атаке против инфицирующих агентов[87]. Воспалительная атака может быть очень серьезной; в частности, организм реагирует на инфекцию повышением температуры, что помогает уничтожить патогены. Однако сильный жар вредит нашему здоровью. В таком состоянии долго не проживешь. Аналогичным образом, ответ на эндотоксин или малярию может быть очень мощным. При сильном заражении активация иммунной системы может вызвать септический шок или церебральную форму малярии, которые вполне способны убить человека. Некоторые патогены научились модулировать воспалительный ответ организма или даже извлекать из него пользу. Например, ВИЧ имеет несколько защитных генов, которые активируются под действием NFκВ, и использует воспаление как сигнал для пролиферации. Однако в целом воспаление — это благоприятная реакция организма, помогающая победить инфекцию, которая подвергалась отбору в ходе эволюции. После уничтожения инфекции воспаление проходит, и мы выздоравливаем. Другими словами, когда патоген уничтожен, окислительный стресс ослабевает, и NFκВ отключается. В результате отключаются и гены, контролирующие стресс и воспаление. Включаются обычные гены «домашнего хозяйства». Организм возвращается к рутинной работе «мирного времени». Весь процесс является обратимым.

Но что происходит в процессе старения? Наши митохондрии начинают высвобождать больше свободных радикалов, способствующих усилению окислительного стресса. В какой-то момент этот стресс набирает такую силу, что вызывает активацию транскрипционных факторов типа NFκВ. В организме начинаются стрессовые и воспалительные реакции. Практически все возрастные заболевания сопровождаются перманентной активацией индуцируемых стрессом белков и хроническим воспалением. Поскольку поврежденные митохондрии не восстанавливаются, получается замкнутый круг. Хуже того, события разворачиваются с нарастающей силой. Воспаление повреждает клетки и структуры организма, давая настороженной иммунной системе «реальные» мишени. Белки, которые в норме находятся внутри клеток или за такими преградами, как гематоэнцефалический барьер, оказываются не защищенными от нападения со стороны иммунной системы. Все сопутствующие заболевания усиливаются. Мы умеем подавлять эти процессы с помощью противовоспалительных препаратов, но, в отличие от инфекционных заболеваний, не можем устранить первопричину — починить испорченные митохондрии. Пищевые антиоксиданты не в состоянии предотвратить повреждение митохондрий, так что они тоже не влияют на окислительное состояние клетки. Напротив, как мы видели, антиоксиданты могут ослаблять стрессовые реакции, которые, вообще говоря, являются нормальным физиологическим ответом на стресс.

Человек — не остров, и гены — не острова. Если какой-то ген становится более или менее активным, это «чувствуют» другие гены. Активность всех генов зависит от их непосредственного окружения, другими словами, от химического равновесия в клетке. Окислительный стресс изменяет спектр активных генов вне зависимости от конкретной причины стресса. Усиление окислительного стресса с возрастом приводит к тому, что многие гены, которые активны в 20 лет, становятся менее активными в 70 лет, и наоборот — как песня, исполненная под аккомпанемент одинокой скрипки в интимной обстановке, звучит иначе, чем на стадионе в сопровождении рок-группы. По мере старения плейотропные гены начинают давать негативный эффект, поскольку их окружение окисляется и готовится к воспалительному ответу, а не потому, что прошло сколько-то лет. Если мы хотим преодолеть негативное действие плейотропии, мы должны предотвратить возрастное окисление клеток и тканей.

Прежде чем перейти к конкретным примерам, давайте рассмотрим доказательства согласованных изменений экспрессии генов в процессе старения. Действительно ли клетки и ткани постепенно окисляются? И если это так, меняется ли спектр включенных и отключенных генов? Судя по изменениям в организме макак резус (гены которых на 95 — 98% совпадают с человеческими), ответ на этот вопрос, совершенно определенно, положительный. В главе 13 мы обсуждали результаты работы Ричарда Вейндруха и его группы из Мэдисона, опубликованные в 2001 г. Ученые сравнили активность 7000 генов молодых животных (в возрасте восьми лет) с активностью тех же генов взрослых животных (26 лет; максимальная продолжительность жизни макак резус — 40 лет). Сходства и различия оказались поразительными. Примерно 6% генов за 18 лет изменили свою активность как минимум вдвое: некоторые (300 генов) стали более активными, другие (149 генов) — менее активными[88]. Многие гены, активность которых выросла, связаны с воспалением и окислительным стрессом (в частности, повысилась активность гена NFκВ). Гены, активность которых уменьшилась, в основном связаны с митохондриальным дыханием и ростом клеток.

Вейндрух и его коллеги заявили, что изменение экспрессии генов было вызвано усилением окислительного стресса в связи с повреждением митохондрий. Ученые обнаружили корреляцию, но не доказали причинно-следственную связь, однако идея о повреждении митохондрий подтверждалась снижением активности генов дыхательных белков (считается, что, если эти белки не нужны, они не транскрибируются) и усилением окислительных повреждений митохондриальной ДНК, белков и липидов. Уровень окислительных повреждений коррелирует с активностью генов, участвующих в воспалительных и стрессовых реакциях. Опять-таки, причинно-следственная связь этих событий не доказана, однако логично предположить, что стареющие митохондрии отвечают за усиление окислительного стресса, что изменяет спектр активированных генов. Следовательно, в пожилом возрасте окислительный стресс действительно сдвигает равновесие в сторону усиления стрессовых реакций и воспаления.

Таким образом, наша теория «двойного агента» выглядит следующим образом. Инфекционное заболевание вызывает усиление окислительного стресса, который в значительной степени отвечает за координированный ответ генов на инфекцию. По мере старения организма митохондриальное дыхание тоже начинает вносить вклад в усиление окислительного стресса, и в результате при участии транскрипционного фактора NFκВ активируются практически те же гены. Однако в отличие от инфекции старение — необратимый процесс, повреждения в митохондриях накапливаются на протяжении всей жизни. В результате стрессовые реакции и воспаление не прекращаются, и это изменяет «нормальный» характер экспрессии генов. Экспрессия генов в окисленной среде — основа их плейотропного действия в пожилом возрасте (см. рис. 12).

[82] В человеческой популяции чаще других встречаются три аллели гена ApoE: ApoE2, АроЕЗ и АроЕ4. Они кодируют разные версии белка аполипопротеина Е, который участвует в доставке липидов и холестерина в клетки тела. По этой причине ген АроЕ влияет и на риск развития инфаркта и инсульта. Пока неизвестно, как этот ген связан с развитием болезни Альцгеймера, хотя считается, что аполипопротеин Е каким-то образом участвует в репарации нейронов. По-видимому, продукт гена ApoE4 ycиливает отложение амилоида — основного компонента бляшек, обнаруженных в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера.

[83] Отвечая на вопрос о факторах риска болезни Альцгеймера, сэр Ричард Сайкс вызвал у слушателей улыбку, когда заявил, что люди с наименьшим риском, имеющие две аллели АpоЕ2, все равно заболеют в возрасте 140 лет.

[84] NFκB перемещается в ядро только в окисленной форме. Однако в ядре он должен восстановиться до своего исходного состояния, иначе он не может связаться с ДНK. Таким образом, действие NFκВ регулируется на каждой стадии, и для этого клетка должна coхpанять контроль над окислительным состоянием ядра. При окислении и ядра, и цитоплазмы клетка, скорее всего, не может реагировать должным образом и погибает.

[85] NFκB — не единственный транскрипционный фактор, участвующий в реакции на окислительный стресс; в процессе также задействованы Nrf-2, АР-1, Rel-1, Р53 и некоторые другие факторы. Однако в медицинских кругах NFκВ буквально стал синонимом реакции на стресс, поэтому я сосредоточил внимание именно на нем.

[86] Пол и Баэрль предполагают, что мелизм может быть связан с накоплением вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме — системе выводящих путей клетки. При перегрузке этих путей происходит выделение кальция, который активирует такие ферменты, как циклооксигеназа и липоксигеназа, а они способствуют образованию свободных радикалов.

[87] Известно не менее семи форм NFκВ, которые активируются немного по-разному и воздействуют на транскрипцию разного набора генов. Например, одна из форм усиливает сопротивляемость стрессу, но не вызывает воспаления. Когда в тексте я говорю об NFκB, я имею в виду наиболее распространенную форму, провоцирующую воспалительное действие.

[88] Если вам эти цифры кажутся незначительными, вспомните, что изменение активности одного-единственного гена, такого как ген гемоксигеназы, побеждает инфекционное заболевание, но может стоить человеку жизни. Поэтому изменения такой силы в 450 генах — весьма серьезное явление.