Разрушители. Грибки и грядущая пандемия: читать начало книги онлайн

Спустя четыре десятилетия для людей, которые получают лечение, ВИЧ уже не является смертным приговором, тем не менее число инфицированных по-прежнему поразительно огромно – во всем мире противовирусную терапию получают более 28 миллионов ВИЧ-инфицированных. Это составляет около 75 % всех людей с вирусом, то есть 9,7 миллиона человек не лечатся, к тому же каждый год диагностируется еще несколько миллионов заболевших³⁴. Также от криптококкового менингита ежегодно умирают сотни тысяч людей. Вирус СПИДа, а также рост числа людей с ослабленным иммунитетом и активное использование антибиотиков создали благодатную почву для оппортунистических инфекций. Единственным выходом в обстоятельствах, когда наши естественные защитные силы не справляются или не могут ответить, становятся противогрибковые препараты.

Работу противогрибковых препаратов можно сравнить с химической войной, которая ведется на микроскопическом поле. Хитрость заключается в том, чтобы уничтожить врага, оставив невредимыми мирных жителей, что может быть непросто, учитывая, что их бывает трудно отличить друг от друга. Несмотря на сходство между дрожжами и бактериями, грибы в большей степени близки к животным. Например, и наши клетки, и грибковые являются эукариотическими, при этом у нас генетический материал находится в ядре, и это то, что отличает клетки человека от других, допустим бактериальных. И наши, и грибковые клетки также имеют общую структуру и схожий состав, что, в свою очередь, затрудняет уничтожение грибковых клеток без вреда для наших собственных. Несмотря на это, антибиотики, такие как пенициллин, относительно безопасны, поскольку их действие направлено на компонент клеточной стенки бактерий, которого у нас нет. Мощный противогрибковый препарат амфотерицин B, появившийся на рынке в 1959 году, стал настоящим спасением. Он действует, создавая дыры в мембранах грибковых клеток и нарушая их нормальное функционирование. Одной из мишеней для противогрибковых препаратов, таких как амфотерицин, является химическое вещество эргостерол, которое необходимо грибкам для создания мембран, окружающих их клетки. В мембранах наших клеток эргостерола нет, зато есть холестерин. Эти две молекулы имеют во многом схожую химическую структуру, поэтому химическое вещество, воздействующее на одну из них, может случайно воздействовать и на другую, вызывая потенциально смертельные побочные эффекты, такие как почечная недостаточность. Левитц говорит, что врачи назвали этот процесс «амфоужасным»³⁵, то есть катастрофическим для обеих сторон. Сейчас доступны менее токсичные составы, а также другие, не настолько токсичные классы противогрибковых препаратов. Однако их не так много.

Препараты принято классифицировать по способу уничтожения или по тому, на какую часть клетки или клеточного механизма направлено их действие. Существуют три основных класса противогрибковых препаратов, используемых для лечения системных инфекций: полиены (к которым относятся амфотерицин и нистатин), азолы и эхинокандины. Для сравнения: существует более десятка классов антибиотиков, направленных против бактерий. Амфотерицин действует на сам эргостерол. Азолы – на фермент, с помощью которого грибки его производят (к слову, в нашем организме есть похожий фермент, на который некоторые азольные препараты также могут воздействовать). Эхинокандины не позволяют грибкам производить еще одно важное химическое вещество, задействуемое для построения клеточной стенки грибов, – 1,3-β-d-глюкан³⁶. Наши клетки не используют эту молекулу, что позволяет снизить риск побочных эффектов.

Антибиотики и противогрибковые препараты – это мощные лекарственные средства. Однако и те и другие теряют свою эффективность, когда их мишени – бактерии и грибки – развивают устойчивость к воздействию. Болезнетворные бактерии, захватывая наш организм, начинают размножаться, и чаще всего в результате этого мы заболеваем. Каждый раз, когда клетка воспроизводится (это относится и к нашим собственным клеткам), ДНК реплицируется, а затем делится на новые дочерние клетки. Это происходит независимо от того, создают ли клетки клонов или размножаются половым путем. При воспроизведении ДНК неизбежны ошибки, или мутации, одни из которых не оказывают большого влияния на жизнь клетки, некоторые способны к самопочинке, а других хватает, чтобы клетку убить. Есть и полезные мутации, например изменение существующего фермента, которое позволяет клетке детоксицировать и выживать под воздействием смертельных химических веществ, включая антибиотики и противогрибковые препараты (для микробов-мишеней это смертельные химикаты). К полезным также можно отнести мутацию, которая позволяет клетке выкачивать вредные химические вещества, и изменение белка, который приобретает способность скрывать ключевую молекулу, на которую направлено действие лекарства.

Новые мутации – это лишь один из способов, с помощью которого микробы развивают устойчивость к лекарствам, которыми мы пользуемся. Микроб также может получить устойчивость от других микробов, например, бактерии известны тем, что способны делиться генами устойчивости. Ученые обнаружили, что в некоторых случаях гены, придающие устойчивость к некоторым из современных лекарств (особенно к тем, что получены из природной среды, включая многие из наших антибиотиков), существовали тысячелетиями – они развились в бактериях задолго до того, как мы начали задавливать их антибиотиками37. Но для выживания не всегда нужны гены устойчивости. Некоторые микробы и грибки, включая C. auris, могут сохранять свою работоспособность под воздействием лекарств и других неблагоприятных факторов окружающей среды, потому что образуют биопленки – микробные коллективы, в которых бактериальные или грибковые клетки, находящиеся снаружи, жертвуют собой, чтобы защитить клетки внутри38. К таким биопленкам можно отнести зубной налет во рту или тину, которая покрывает поверхность пруда. Биопленки являются отличительной чертой резистентности, поскольку через них трудно проникнуть лекарствам и другим химическим веществам, например дезинфицирующим средствам.

Грибки, устойчивые более чем к одному классу лекарств, называются мультирезистентными, ко всем препаратам – панрезистентными. По сути, такие виды вызывают неизлечимую инфекцию. Летом 2021 года Центр контроля и профилактики заболеваний сообщил о двух отдельных вспышках панрезистентного C. auris, который противостоял трем основным классам противогрибковых препаратов39. Самое странное в способности дрожжей оказывать такое сопротивление – никто не может объяснить, как он смог приобрести удивительную лекарственную устойчивость. C. auris – новый человеческий патоген, и он не подвергался десятилетиями воздействию антимикробных препаратов, как другие грибки и бактерии. Даже патогены, устойчивые к одному препарату, могут стать проблемой.

Около 90 % изолятов C. auris (выращенных и протестированных дрожжей) в Соединенных Штатах устойчивы к флуконазолу, популярному противогрибковому препарату. Это проблема, потому что иногда пациентов лечат флуконазолом, чтобы препятствовать появлению инфекций Candida во рту, мочевыводящих путях, кишечнике, влагалище или в других местах, «а это может привести к размножению C. auris», – говорит Левитц. Таким образом, в некоторых случаях использование препарата непреднамеренно прокладывает путь к колонизации грибка, а значит, и развитию инфекции. «В мире микробов все конкурируют со всеми, – напоминает он. – В некоторых случаях главным конкурентом может быть потенциально смертоносная инфекция»40.

Любой новый патоген, такой как C. auris, имеет в запасе несколько способов, которые помогают ему покинуть привычное место обитания и перейти в нового хозяина41. Один из них – приобретение новых свойств. Представьте себе грибок, который ежечасно борется за выживание на протяжении длительного времени и многих поколений. Ничего удивительного в том, что в результате он может выработать защитное покрытие – небольшое, но которого хватит, чтобы оберегать его или даже маскировать от других микробов или клеток. Затем он приобретает некоторые ферменты, которые позволяют ему противостоять химическим веществам – они могут исходить от других микробов или входить в состав сельскохозяйственных пестицидов с противогрибковым действием. Если грибок сможет преодолеть эти химикаты, то окажется способен преодолеть те же или подобные химикаты, используемые в качестве противогрибковых препаратов для лечения инфекции. Возможно, он также эволюционирует, чтобы переносить более высокие температуры. Итак, у нас есть дрожжевой грибок, который когда-то нашел свой дом на яблоне или в болоте, но теперь может вполне счастливо жить в нашем теле, обходить нашу иммунную систему и обезвреживать наши лекарства. Затем некоторые из нас переносят его из одной страны в другую, затем в третью, и в конце концов он находит хозяина в больничной палате – туда перевели пациента, которому недавно пересадили органы, или пожилого человека с ослабленной иммунной системой.

Смертельно опасные дрожжи – не единственная грибковая инфекция, число которых растет. Летом 2018 года студенты, возвращавшиеся из служебной поездки в Тихуану (Мексика), прибыли в Нью-Йорк со странной пневмонией42. Врачи лечили их антибиотиками, но безрезультатно, тогда им пришлось обратиться в Центр по контролю и профилактике заболеваний. Эпидемиологи обнаружили, что другие добровольцы, участвовавшие в подобных поездках по Центральной и Северной Америке, также заболели. В итоге у всех была диагностирована и вылечена инфекция Coccidioides, или долинная лихорадка.

До заражения студенты были здоровы и имели хорошую иммунную систему43. В отличие от грибков, которые предпочитают хозяев с ослабленной иммунной системой, Coccidioides не имеет таких ограничений. Этот грибок обитает на большей части юго-запада США и в некоторых районах Мексики и Центральной Америки, где климат теплый и сухой. Для правильной диагностики очень важно знать, где именно пациент заразился, особенно в случае, когда мы имеем дело с микробами, которые могут быть распространены в одних регионах и отсутствовать в других. Если грибок эндемичен для конкретного региона страны, в другом врачи не всегда смогут быстро разобраться в том, что стало источником заболевания, тем более что конкретные грибковые инфекции вообще встречаются редко, – это и произошло в Нью-Йорке. В 2019 году было зарегистрировано 20 003 случая заболевания долинной лихорадкой, в основном у жителей Калифорнии и Аризоны. В среднем от нее умирают 200 американцев в год. Ученые полагают, что с изменением климата грибок будет двигаться все дальше по территории США. Согласно одной из моделей распространения, к концу XXI века грибок поразит большую часть Запада вплоть до Монтаны44.

В 1999 году было обнаружено, что грибок под названием Cryptococcus gattii заражает людей и животных, живущих на острове Ванкувер в Британской Колумбии или посещающих его. Морские свиньи, дельфины и другие морские млекопитающие погибли от грибка, который обычно живет в почве и на некоторых местных деревьях. Когда его споры попадают в воздух или оседают в прибрежных водах, то могут при вдохе заражать легкие, мозг и мышцы. Уровень летальности высок. До 1999 года Cryptococcus был проблемой только тропических и субтропических регионов, поэтому его появление на Тихоокеанском Северо-Западе вызвало большой интерес45. Артуро Касадевалл и его коллеги предположили, что грибок, вероятно, был завезен на каком-нибудь корабле в начале XX века, возможно, в балластных водах, которые перевозятся на судах для повышения устойчивости и сбрасываются, когда лишний вес больше не нужен46. Затем в 1964 году цунами, затопившее прибрежные леса, вероятно, вынесло грибок на берег. После того как грибок заселил регион, усилия людей по расчистке земель и вырубке лесов могли способствовать его распространению в воздухе, где споры, попавшие в поверхностные воды, заразили морских млекопитающих47.

В 2021 году в Индии, во время волны пандемии COVID-19, тысячи людей погибли от грибковой инфекции под названием мукормикоз, вызываемой группой родственных грибковых плесеней. В больницах, где раньше регистрировалось всего несколько случаев заболевания в год, внезапно стали их выявлять один за другим, пока счет не пошел на сотни48. Специалисты знали, что грибки, вызывающие мукормикоз, заражают людей, особенно тех, кто страдает диабетом или имеет ослабленный иммунитет, но цифры никогда не были настолько высоки, как во время вирусной пандемии, – до нее грибок убивал 50 % инфицированных, а во время нее смертность возросла до 85 %. Глаза, нос, кожа, кости, легкие и другие области могут быть заражены, и инфекция способна быстро привести к смерти. При лечении используются противогрибковые препараты в сочетании с решительным хирургическим вмешательством по удалению грибка и поврежденных тканей, в результате чего многие выжившие остаются обезображенными49. Как и в случае с C. auris, пандемия дала возможность грибку попасть к уязвимым пациентам50. Грибки, вызывающие заболевание, обычно содержатся в почве, компосте, навозе животных и других источниках окружающей среды и распространены повсеместно. Хотя большинство случаев заболевания приходится на Индию, случаи заражения мукормикозом были зарегистрированы по всему миру, в том числе и в США. Хотя трагедией является каждая смертельная и обезображивающая грибковая инфекция, человечество еще не пережило полноценной грибковой пандемии. Чего нельзя сказать о других видах животных.

Примечания к главе 1

1 Centers for Disease Control and Prevention, Fungal Diseases: Burden of Fungal Diseases in the United States. https://www.cdc.gov/fungal/data-research/facts-stats/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/fungal/cdc-and-fungal/burden.html.

2 Richtel M., Jacobs A. A Mysterious Infection, Spanning the Globe in a Climate of Secrecy // New York Times. April 6, 2019.

3 Теперь благодаря усиленной уборке и правильным дезинфицирующим средствам медицинские учреждения могут справиться с грибком, не разрушая помещение. Брендан Джексон, личное общение, 10 ноября 2021 года.

4 Том Чиллер, интервью автора, январь 2020 года. Актуальная цитата: “Having a fungus like C. auris emerge on the scene when we still can’t explain how or where it came from and it being so resistant to antifungals is a big concern”.

5 Richtel, Jacobs. A Mysterious Infection.

6 Jackson B.R. et al. On the Origins of a Species: What Might Explain the Rise of Candida auris? // Journal of Fungi 5. September 1, 2019. №. 3.

7 Брендан Джексон, интервью автора, 21 ноября 2019 года.

8 Larkin E. et al. The Emerging Pathogen Candida auris: Growth Phenotype, Virulence Factors, Activity of Antifungals and Effect of SCY-078, a Novel Glucan Synthesis Inhibitor, on Growth Morphology and Biofilm Formation // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 61. May 1, 2017. № 5.

9 Lee S.C. et al. The Evolution of Sex: A Perspective from the Fungal Kingdom // Microbiology and Molecular Biology Reviews 74. June, 2010. № 2.Р. 298–340.

10 Bongomin F. et al. Global and Multi-national Prevalence of Fungal Diseases-Estimate Precision // Journal of Fungi 3. December 1, 2017. № 4.

11 Seneviratne C.J., Rosa E.A. R. Antifungal Drug Discovery: New Theories and New Therapies // Frontiers in Microbiology 7. May 23, 2016. Р. 728; Kullberg B.J., Arendrup M.C. Invasive Candidiasis // New England Journal of Medicine 373. October, 2015. № 15. Р. 1445–1456.

12 Homei A., Worboys M. Fungal Disease in Britain and the United States 1850–2000 (“Introduction” and “Chapter 3: Candida – a Disease of Antibiotics”). – Basingstoke, UK: Palgrave Macmillan, 2013.

13 Robert V.A., Casadevall A. Vertebrate Endothermy Restricts Most Fungi as Potential Pathogens // Journal of Infectious Diseases 200. November, 2009. № 10. Р. 1623–1626; Garcia-Solache M.A., Casadevall A. Global Warming Will Bring New Fungal Diseases for Mammals // MBio 1. 2010. № 1.

14 Casadevall A. Fungi and the Rise of Mammals // PLoS Pathogens 8. August 16, 2012. № 8.

15 Артуро Касадевалл, интервью автора, 13 ноября 2019 года.

16 Там же.

17 Garcia-Solache, Casadevall. Global Warming.