Взломать Дарвина: генная инженерия и будущее человечества: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Но недавнее исследование показало: значительное снижение калорийности диеты в течение пяти непрерывных дней в месяц, два месяца в год, может привести к тому же ресурсосберегающему эффекту со стороны организма и принести ту же пользу, что и ежедневное ограничение калорий[255]. Этот вывод, основанный на исследованиях с интервальным голоданием животных, не столь убедителен, как с постоянным ограничением калорий. Однако для большинства людей периодическое или интервальное голодание в течение дня может стать приемлемым решением, позволяющим получить хотя бы некоторые преимущества постоянного ограничения калорий без вреда для общего эмоционального состояния. Куда более приятным способом для некоторых людей оказывается физическая нагрузка.

Будучи «айронменом» триатлона и ультрамарафонцем, я действительно отношусь к той группе сумасшедших, которые считают такого рода активности чем-то веселым. Но для большинства людей занятия спортом становятся рутиной. Если бы им предложили таблетку, вызывающую те же генетические и метаболические реакции в организме, что и при занятиях спортом, большинство людей не просто с радостью бы ее приняли, но и заплатили бы за это огромные суммы денег либо совершили бы рейд на близлежащую аптеку. Но физические упражнения вызывают тот же переход в клеточный режим восстановления и сохранения совершенно бесплатно.[256]

В недавнем всестороннем исследовании, в котором участвовало свыше 650 000 человек на протяжении 10 лет, проанализировали около 100 000 записей о смертях, чтобы количественно определить вклад и эффективность физических упражнений. Исследование показало, что, в отличие от сидения на диване, 75 минут умеренной физической нагрузки в неделю (например, быстрая ходьба) увеличивает продолжительность жизни почти на 2 года. А дальше польза только растет. Если заниматься упражнениями по 2,5–5 часов в неделю, это добавит 3,5 года жизни. Час упражнений в день (или 450 минут в неделю) удлиняет ожидаемую продолжительность жизни на 4,5 года[257].

Но даже при таком раскладе не каждый готов фанатично ограничивать калории или заниматься спортом. И даже те, кто занимается спортом и сидит на диете, с большой вероятностью не откажутся от любых дополнительных преимуществ, которые позволили бы им прожить более долгую и здоровую жизнь. Хорошая новость для всех нас: скоро могут появиться препараты, имитирующие нужные нам, но не унаследованные функции генов или эффект от ограничения калорий либо занятий спортом. Отчасти этому поспособствуют новые инструменты в генетической революции.

Одной из причин, почему, в отличие от голых землекопов, наша способность к восстановлению поврежденной ДНК с возрастом снижается, является возрастное снижение уровня молекул никотинамид-аденин-динуклеотидов, или NAD+, в клетках. Молекулы NAD+ усиливают активность группы из семи особых генов – сиртуинов, которые увеличивают способности клетки к восстановлению поврежденной ДНК. Чем больше NAD+ в клетках, тем лучше они исправляют дефекты.

Очевидным подходом к потенциальному решению данной проблемы стало бы введение молекул NAD+ в клетки. Но, к сожалению, молекула NAD+ оказалась слишком велика, чтобы пройти через внешнюю клеточную мембрану. Тогда ученые придумали использовать более мелкие молекулы-предшественники – никотинамид-мононуклеотиды (NMN) или никотинамид-рибозиды (NR), способные проникать через мембрану. При попадании внутрь клетки NMN и NR связываются с уже находящейся там молекулой и образуют NAD+.

Гарвардский ученый Дэвид Синклер и его коллеги генетически программировали пожилых мышей на экспрессию высоких уровней сиртуинов или использовали NMN для повышения уровня NAD+. Ученые заметили, что у таких мышей лучше функционировали органы, а сами грызуны были более выносливыми, менее восприимчивыми к болезням, имели более здоровый кровоток и жили дольше, чем сородичи того же возраста[258]. Можно сказать, что повышение уровня NAD+ заставляло клетки мышей переключаться из режима роста в режим восстановления. И хотя испытания на людях только начинаются, американский рынок таблеток NMN и NR, продаваемых в качестве нерегулируемых БАДов, стремительно растет.

Другой препарат, который переводит деятельность клетки из режима роста в режим восстановления, – это удивительный метформин. Врачи начали прописывать его с 1950-х годов, но на самом деле история его главного ингредиента уходит своими корнями намного глубже. Средневековые травники использовали раннее воплощение метформина – растение, называемое козьей рутой, или козлятником лекарственным. Им лечили различные заболевания, включая учащенное мочеиспускание, которое сегодня считают характерным признаком диабета. В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило метформин в качестве препарата, позволяющего контролировать уровень сахара в крови при диабете. Этот препарат существует уже довольно давно. Его считают сравнительно безопасным, он не защищен патентом и стоит около 5 центов за таблетку. Сегодняшние американцы получают по 80 миллионов рецептов на метформин ежегодно.

При таком большом количестве людей, принимающих этот препарат, врачи по всему миру стали отмечать, а потом и изучать ряд удивительных положительных эффектов, оказываемых метформином. Исследование 2005 года показало, что метформин снижает риск развития рака у диабетиков[259]. В исследовании 2014 года ученые сравнили метформин с другими препаратами для лечения диабета и обнаружили, что диабетики, принимающие метформин, живут дольше не только пациентов, принимающих другие противодиабетические препараты, но и пациентов контрольной группы, диабетом не страдающих[260]. В том же году сингапурское исследование пришло к выводу, что метформин вдвое снижает риск когнитивных нарушений у пожилых людей с диабетом[261]. Множество исследований на мышах показали те же удивительные результаты. Самцы мышей, которым вводили метформин, жили в среднем на 6 % дольше, чем те, кто не принимал его. Кроме того, у всех мышей, получавших метформин, было меньше онкологических заболеваний и хронических воспалений, чем у мышей в контрольной группе[262].

Суммарная информация об этих открытиях подтолкнула ученых к логической гипотезе о том, что метформин не просто влияет на какие-то отдельные заболевания, а оказывает системный эффект на весь организм в целом. По сути, он превращал обычных людей в подобие долгожителей с генетической предрасположенностью к долгой и здоровой жизни либо же делал их похожими на представителей из синей зоны.

В этом есть логический смысл. Инсулин сообщает клеткам, что пора расти. При избытке инсулина – будь то излишек сладкого в питании или диабет – наши клетки бросают все силы на рост, пренебрегая восстановлением. Когда мы контролируем уровень инсулина за счет диеты, упражнений, ограничения калорий или метформина, клетки возвращаются в режим восстановления – как нематоды Синтии Кеньон с мутировавшим Daf. Это помогает нам снижать окислительный стресс (как это делают венусы), лучше противостоять болезням и жить долгой здоровой жизнью (как голые землекопы).

Чтобы ответить на вопрос, может ли метформин стать системным препаратом, увеличивающим продолжительность здоровой жизни среди недиабетических групп населения, группа Нира Барзилая сфокусировалась на том, как именно метформин замедляет возникновение возрастных заболеваний и замедляет у пожилых людей снижение физической работоспособности, ясности ума и качества жизни. Первое доказательство, что один препарат (метформин) способен одновременно бороться сразу с несколькими возрастными заболеваниями, гарантировано произведет революцию в области старения.

Бустеры NAD+ и метформин могут оказаться в числе первых лекарств, направленных на борьбу со старением, но они точно не станут последними. Есть и другой препарат, который гарантированно продлевал жизнь всем животным в ходе исследований по всему миру. Этот чудесный препарат называется рапамицин.

В 1965 году ученые из Wyeth Pharmaceutical отправились на крошечный остров Пасхи в Тихом океане в поисках почвенных бактерий с противогрибковыми свойствами. В одном из тысяч собранных образцов содержались уникальные бактерии, секретирующие особые соединения, которые помогали им поглощать как можно больше питательных веществ почвы и останавливать рост конкурирующих грибков. Ученые назвали это соединение рапамицином в честь местного названия острова – Рапануи.

Естественная способность рапамицина замедлять разрастание тканей и рост клеток-мишеней сделала его идеальным иммунодепрессантом, предотвращающим отторжение пересаженных органов со стороны иммунной системы человека. Но затем врачи стали замечать, что животные и даже некоторые люди после трансплантации, принимавшие рапамицин, казались более здоровыми, чем животные или люди, принимавшие другие препараты. Вскоре они выяснили, что рапамицин регулирует клеточный метаболизм и запускает тот же тип сигналов о переходе в режим восстановления, который возникает при недостатке калорий. Этот же тип сигнала наблюдался и при приеме метформина. Белок-мишень в этом процессе ученые назвали mTOR, или мишень рапамицина в клетках млекопитающих.

Список волшебных способностей рапамицина увеличивался практически с каждым исследованием. Регулируя рост клеток, рапамицин оказался крайне полезным средством при лечении определенных заболеваний, характеризующихся бесконтрольным метаболизмом и клеточным ростом (например, рак, диабет, болезни сердца и почек, неврологические и генетические нарушения, а также ожирение)[263].

Моллюск венус может прожить более 500 лет за счет замедления метаболизма и перевода энергии клеток из режима роста в режим восстановления. Логично предположить, что, стимулируя подобные изменения, рапамицин способен повлиять на продолжительность жизни. В исследованиях, проведенных на многих видах (дрожжи, мушки, черви, мыши, крысы и т. д.), введение рапамицина приводило к увеличению продолжительности жизни на 25 %, что является выдающимся результатом[264]. Ведущий эксперт в области долголетия и рапамицина Мэтт Кеберлейн запускает многолетние исследования о влиянии рапамицина на жизнь и здоровье собак-компаньонов, что должно стать первым шагом к лучшему пониманию того, как препарат подействует на людей[265].

Несмотря на многообещающие перспективы, у ученых есть веские причины не провозглашать рапамицин источником молодости для человека. Подавление иммунной системы после трансплантации – это попытка извлечь пользу из плохой ситуации. Мы выигрываем за счет пересаженного органа, однако платим за это определенную цену. Выключение иммунной системы делает нас более уязвимыми перед опасными вирусами и бактериями, которым при обычных условиях мы могли бы успешно противостоять. У людей с угнетенным иммунитетом рапамицин может вызвать и другие опасные побочные эффекты, включая анемию, гипергликемию, катаракту и дегенерацию яичек[266]. Пока не ясно, возникнут ли те же риски, если рапамицин будут применять здоровые люди.

В настоящее время исследователи кропотливо ищут способ поставлять рапамицин или его производное в организм – способ, который смог бы максимизировать все главные плюсы вещества и минимизировать возможные недостатки[267]. Такие фармацевтические гиганты, как Novartis, и ряд стартапов (бостонские resTORbio и PureTechHealth) торопятся создать рапамицин-содержащие лекарства, которые помогут переключать наши клетки на режим восстановления, потенциально повышать наше здоровье и увеличивать продолжительность жизни.

Но до того, как завершатся испытания на людях, все же не стоит применять NMN, NR, метформин или рапамицин самостоятельно, пытаясь продлить свою здоровую жизнь.

Должен признаться, что я был удивлен, узнав, сколько исследователей NMN, NR или метформина сами принимают эти препараты, а исследователи рапамицина тайно признаются в экспериментах с применением рапамицина над собой. Лично я считаю, что в течение десятилетия многие люди во всем мире начнут применять антивозрастные препараты, в состав которых входит один или все эти ингредиенты (либо их производные), а также ряд соединений, которые мы пока что не открыли[268]. В идеале такая таблетка будет персонифицирована – своя для каждого человека, в зависимости от его пола, возраста, генетического профиля, метаболического статуса, разнообразия микробиома и других факторов. Но это будет не единственный возможный выбор.

Когда мы молоды и относительно здоровы, наши клетки постоянно делятся и заменяются. Но по мере взросления или под влиянием стресса некоторые клетки перестают делиться. Вместо того чтобы просто умереть или вымыться из организма, эти «престарелые» клетки-зомби секретируют молекулы, из-за чего повышается уровень воспаления и повреждаются ткани. Чем старше мы становимся, тем больше старых, или сенесцентных, клеток накапливаем в себе. В принципе, это не так уж и плохо, ведь сенесцентные клетки способствуют подавлению роста раковых клеток и опухолей, которые, как известно, с возрастом становятся гораздо опаснее.

По сути, нам и не хотелось бы лишиться всех старых клеток и остаться без дополнительной защиты. Но, как выяснилось, снижение уровня сенесцентных клеток в организме помогает нам чуть дольше функционировать в том же режиме, как когда мы были молоды и здоровы. С помощью генной инженерии ученые смогли создать, а затем и активировать трансгенный «суицидный ген», который разрушал сенесцентные клетки у мышей. После этого грызуны не только прожили на 25 % дольше, но и смогли заново отрастить выпавшую шерсть, восстановить мышечную силу и правильное функционирование органов, а также продемонстрировали повышенную чувствительность к инсулину и низкую частоту возникновения порока сердца и остеопороза[269]. Неплохой результат. В августе 2018 года группа исследователей из Эксетерского университета в Англии использовала три новых соединения, чтобы удалить сенесцентные клетки из митохондрий мышей, после чего эти органеллы продемонстрировали явные признаки клеточного омоложения[270].

На фоне этого исследования началась гонка за разработку и тестирование нового класса лекарств – сенолитиков направленных на разрушение старых клеток, а также возможное увеличения продолжительности жизни и поддержание здоровья. Мало кто из людей согласится искусственно внедрить в свой геном «суицидальные гены». Однако многие с радостью примут таблетку, оказывающую тот же эффект. Зная об этом, голландские ученые разработали особую цепочку аминокислот, которые помогают нашему организму очиститься от сенесцентных клеток. Примечательно, что эти аминокислоты влияют на те же гены Daf-16, которые Синтия Кеньон обнаружила, изучая нематод. Пожилая мышь, которой вводили это новое вещество, восстанавливала роскошную густую шерсть и пробегала вдвое больше, чем каких-то несколько недель назад[271].

Схожий подход к борьбе со старением сводится к управлению тем, как клетки перерабатывают собственную биомассу, чтобы получать энергию и разрушать опасные белки. Ученые называют это аутофагией. Аутофагия хорошо «работает» в молодом организме, но в зрелом возрасте может давать сбои и вызывать различные возрастные заболевания. Таким образом, новое направление в лечении возрастных заболеваний и самого старения сводится к тому, чтобы влиять на определенные этапы аутофагии и заставлять старые клетки вести себя так, будто они снова молоды.

Клинические испытания на людях только начинают раскрывать потенциальное влияние сенолитических и аутофагических препаратов на конкретные возрастные заболевания. Это первый шаг к лечению самого старения. Но до того как такие препараты станут достаточно безопасными, чтобы их можно было использовать на людях, необходимо преодолеть множество преград. Например, мы должны быть уверены, что эти лекарства не выведут из строя естественную защиту нашего организма от раковых заболеваний и не вызовут других нежелательных и негативных эффектов, ведь, по сути, мы собираемся вмешаться в миллионы лет биологического равновесия.

Если вас тоже завораживает идея о потенциальном взломе процессов старения, то приготовьтесь. Мы только начинаем.

Создание детей – дело настолько обыденное, что зачастую мы упускаем главный ключ к разгадке старения. А он как раз у нас перед глазами. При каждом зачатии ребенка что-то в наших клетках сбрасывает биологические часы.

Как мы знаем, каждая клетка содержит генетический план всего нашего генома. Именно поэтому мы могли бы клонировать человека из одной-единственной клетки его организма. Но если каждая из 30 триллионов клеток захочет стать независимой личностью, у нас возникнут серьезные проблемы. Этого не происходит просто потому, что эпигенетические сигналы клеток контролируют включение и выключение генов. По мере того, как человек из одной оплодотворенной яйцеклетки превращается в сложное существо, эпигенетические метки координируют клетки, отвечая за их развитие во взрослые специализированные клетки (например, клетки сердца, кожи и т. д.), которые выполняют свою строго определенную функцию.

В 2006 году Синъя Яманака совершил чудесное открытие: он выяснил, что четыре фактора Яманака могут перепрограммировать эти специализированные клетки в стволовые. Эпигенетические метки дифференцированных клеток стирались так же, как при зачатии ребенка.

[255] Wei et al. Fasting-Mimicking Diet and Markers/Risk Factors for Aging, Diabetes, Cancer, and Cardiovascular Disease // Science Translational Medicine 9 (2017), http://stm.sciencemag.org/content/9/377/eaai8700.short.

[256] После того, как я пробежал 19-часовой ультрамарафон в тропических лесах Тайваня, один человек из отеля Тайбэя сказал, что мне, должно быть, за участие заплатили большие деньги. Он не поверил своим ушам, когда услышал, что в действительности это я оплачивал вступительный взнос.

[257] Steven C. Moore et al. Leisure Time Physical Activity of Moderate to Vigorous Intensity and Mortality: A Large Pooled Cohort Analysis // PLoS Medicine 9 (2012), http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001335.

[258] Michael S. Bonkowski, David A. Sinclair. Slowing Ageing by Design: The Rise of NAD and Sirtuin-Activating Compounds // Nature Reviews Molecular Cell Biology 17 (2016): 679–690, https://www.nature.com/articles/nrm.2016.93; Abhirup Das et al. Impairment of an Endothelial NAD-H 2 S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging // Cell 173 (2018): 74–89.

[259] M. Evans et al. Metformin and Reduced Risk of Cancer in Diabetic Patients // BMJ 330 (2005): 1304–1305, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15849206.

[260] A. Bannister et al. Can People with Type 2 Diabetes Live Longer Than Those Without? A Comparison of Mortality in People Initiated with Metformin or Sulphonylurea Monotherapy and Matched, Non-Diabetic Controls // Diabetes, Obesity and Metabolism 16 (2014): 1165–1173, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.12354/full.

[261] P. Ng et al. Long-Term Metformin Usage and Cognitive Function among Older Adults with Diabetes // Journal of Alzheimer’s Disease 41 (2014): 61–68, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24577463; V. N. Anisimov. Metformin for Cancer and Aging Prevention: Is It a Time to Make the Long Story Short? // Oncotarget, дата публикации: 24 ноября 2015 года, дата обращения: 28 апреля 2018 года, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26583576. По данным других исследований, влияние метформина было гораздо менее положительным.

[262] Alejandro Martin-Montalvo. Metformin Improves Healthspan and Life Span in Mice // Nature Communications 4 (2013), https://www.nature.com/articles/ncomms3192.

[263] Jing Li, Sang Gyun Kim, John Blenis. Rapamycin: One Drug, Many Effects // Cell Metabolism 19 (2014): 373–379, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3972801/.

[264] Simon C. Johnson, Peter S. Rabinovitch, Matt Kaeberlein. MTOR Is a Key Modulator of Ageing and Age-Related Disease // Nature 493 (2013): 338–345, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3687363/.

[265] Dog Aging Project, дата обращения: 18 июня 2018 года, http://dogagingproject.com/. Silvan R. Urfer et al. A Randomized Controlled Trial to Establish Effects of Short-Term Rapamycin Treatment in 24 Middle-Aged Companion Dogs // GeroScience 39, номер 2 (2017): 117–27. doi:10.1007/s11357-017-9972-z; Matt Kaeberlein, Kate E. Creevy, Daniel E. L. Promislow. The Dog Aging Project: Translational Geroscience in Companion Animals // Mammalian Genome 27, No. 7–8 (2016): 279–88, doi:10.1007/s00335-016- 9638-7.

[266] Simon C. Johnson, Peter S. Rabinovitch, Matt Kaeberlein. MTOR Is a Key Modulator of Ageing and Age-Related Disease // Nature 493 (2013): 338–345, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3687363/.

[267] Simon C. Johnson Matt Kaeberlein. Rapamycin in Aging and Disease: Maximizing Efficacy While Minimizing Side Effects // Oncotarget 7 (2016): 44876–44878, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216691/; V. N. Anisimov. Metformin for Cancer and Aging Prevention: Is It a Time to Make the Long Story Short? // Oncotarget, дата публикации: 24 ноября 2015 года, дата обращения: 28 апреля 2018 года, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26583576.

[268] Серия недавних исследований на мышах показывает, в каком направлении может работать такой «коктейль». В одном из исследований метформин увеличил продолжительность жизни мышей в целом на 7 %. Но самыми долгоживущими из всех изученных мышей оказались те, что получали метформин совместно с рапамицином. Самки мышей, получавшие суточную дозу одного рапамицина, жили на 18–21 % дольше, чем мыши без препаратов. Однако совместное применение рапамицина с метформином увеличивало продолжительность жизни самок на 23 %. Самцы жили на 10–13 % дольше при приеме рапамицина и на 23 % при приеме обоих препаратов. L. J. Wei, D. Y. Lin, L. Weissfeld. Regression Analysis of Multivariate Incomplete Failure Time Data by Modeling Marginal Distributions // Journal of the American Statistical Association 84 (1989): 1065, http://dlin.web.unc.edu/files/2013/04/WeiLinWeissfeld89.pdf.

[269] Abel Soto-Gamez, Marco Demaria. Therapeutic Interventions for Aging: The Case of Cellular Senescence // Drug Discovery Today 22 (2017): 786–795, http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964461730017X.

[270] Eva Latorre et al. Mitochondria-Targeted Hydrogen Sulfide Attenuates Endothelial Senescence by Selective Induction of Splicing Factors HNRNPD and SRSF2 // Aging, дата публикации: 19 августа 2018 года. doi:10.18632/aging.101500.

[271] P. Baar et al. Target Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging // Cell 169 (2017): 132–147, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28340339.