Химик в мире нейросетей: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Глава 9. Волшебство, которому решили научить машину

В первой главе мы оставили химика начала 21-го века счастливым обладателем электронного карандаша и быстрого поиска. Но рисовать формулы и искать статьи — это лишь подготовка к главному таинству. Главное — придумать, как собрать сложную молекулу из простых кубиков. Это называется ретросинтетический анализ, и им химик занимается в тишине, глядя в потолок и беззвучно шевеля губами. Долгое время считалось, что это чистая магия, передаваемая от гуру к ученику. Но один человек решил: магии нет, есть алгоритм. Этого человека звали Элайас Кори, и его история — пример того, как хорошая идея может обогнать своё время ровно настолько, чтобы провалиться. А потом воскреснуть уже в мире нейросетей.

Из каких фрагментов можно слепить молекулу сложного природного соединения — скажем, хинина или пенициллина? В голове крутятся десятки известных реакций и такие понятия, как «чутьё», «опыт», «интуиция». При этом мэтры синтеза многозначительно поднимают палец, а молодые аспиранты записывают за ними каждое слово, надеясь, что когда-нибудь и на них снизойдёт откровение. А вот Элайас Кори, тогда ещё молодой профессор Гарварда, в эту магию не верил. Он был убеждён: если химик может объяснить, почему он выбрал именно этот разрыв связи, значит, это можно записать в виде правил, то есть алгоритма. Так родилась идея LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) — первой в мире программы для ретросинтетического анализа.

Кори не просто написал код. Он вместе с коллегами проанализировал интуицию и опыт многих химиков-синтетиков, вытащив оттуда эвристики — приёмы, которыми мы пользуемся при планировании синтеза. Например: «Избегай реакций, которые дают смеси продуктов», «Начинай с разрыва связи рядом с функциональной группой», «Не трогай ароматическое кольцо без крайней необходимости». Эти правила он формализовал и скормил компьютеру, и в 1969 году LHASA начала предлагать первые синтетические маршруты. А в 1990 году Кори получил Нобелевскую премию по химии — в том числе за доказательство того, что «химическая интуиция» — это не магия, а система правил.

Звучит триумфально, правда? Человек оцифровал интуицию, машина думает как химик! Но на практике всё оказалось не так радужно. Нередко LHASA формально соблюдала все химические правила, но игнорировала контекст. Программа могла предложить синтез, в котором на одной стадии получается кислота, а на следующей — добавляется щёлочь, потому что правило «нейтрализуй кислоту» не было явно прописано для этого конкретного случая. Она генерировала тысячи вариантов, и большинство из них были бессмысленными с практической точки зрения — требовали несуществующих реагентов, не учитывали побочные реакции, игнорировали то, что какой-нибудь промежуточный продукт быстро разложится. Кори это понимал. Он ввёл систему оценки маршрутов, пытаясь отсеять самые безумные идеи. Но жёсткие правила оценки — это всё же правила, которые можно обойти. Получался порочный круг: чтобы отличить хороший маршрут от плохого, нужна была та самая интуиция, которую LHASA и пыталась заменить.

Пример LHASA (как и многих других экспертных систем той эпохи) преподнёс химикам важный урок. Химия не сводится к списку из ста или даже тысячи «если… то…». Химическое пространство настолько огромно и причудливо, что любое конечное множество правил рано или поздно наткнётся на исключение. А исключений в химии ненамного меньше, чем самих правил. Кори показал, что интуицию можно формализовать лишь частично. Каждый раз, когда LHASA выдавала очередную глупость, программистам приходилось дописывать новое правило-заплатку. Это была бесконечная гонка: сегодня ты запретил программе смешивать кислоту с мылом, завтра она предложит смешать кислоту с содой, послезавтра — кислоту с аммиаком. Ты не успеешь записать все запреты, потому что их бесконечно много. Нужен был принципиально другой подход: не вбивать правила в голову машины, а дать ей возможность выучить их самой — на примерах. Показать ей тысячи удачных реакций и сказать: «Смотри и запоминай, что работает, а что нет». Но для этого в 1969 году не было ни достаточного количества данных, ни необходимых вычислительных мощностей. Прошло пятьдесят лет, и учёные перестали объяснять машине правила, а просто дали ей прочитать все доступные лабораторные журналы мира. Сегодняшние системы ретросинтеза похожи на бывалого мастера, который повидал миллион синтезов и говорит тебе: «Слушай, вот этот путь — дорогой, но быстрый, а вот этот — копеечный, но придётся повозиться с колонкой. Выбирай».

Помнишь метафору про яичницу? Можно записать роботу инструкцию: «Разбей яйцо, посоли, жарь три минуты». А можно показать тысячу фотографий хорошей яичницы — и робот сам поймёт, что с ней надо делать. В ретросинтезе случилось ровно то же самое. Вместо того чтобы дописывать бесконечные правила «если в молекуле есть карбонил и сопряженная с ним двойная связь, то примени реакцию Михаэля, но только если нет стерических помех, и не забудь про растворитель…», инженеры просто взяли базы данных, где собраны тысячи реально проведённых реакций. Каждая запись — это молекула-мишень и набор исходных веществ, из которых она получилась. Дальше в дело вступают хитрые алгоритмы. Они учатся на этих примерах точно так же, как ты учился отличать кошек от собак в Google Teachable Machine. Только вместо пикселей они анализируют молекулярные графы и SMILES-строки. И постепенно у них вырабатывается статистическая «интуиция»: «Если в молекуле есть пиридиновое кольцо и сложноэфирная группа, то с вероятностью 87% первым шагом надо разорвать эфирную связь гидролизом, а не трогать кольцо». Такой подход не только в разы ускоряет планирование, но и часто находит маршруты, которые химику просто не пришли бы в голову — просто потому что никто не держит в уме всю мировую литературу за последние два века.

Один из самых доступных инструментов этого класса — ASKCOS, разработанный в Массачусетском технологическом институте. Он бесплатный, работает через браузер и умеет сразу несколько вещей: предсказывать одностадийный ретросинтез, искать полные многостадийные маршруты, рекомендовать условия реакции и даже оценивать растворимость промежуточных продуктов. В основе ASKCOS лежит так называемый поиск по дереву Монте-Карло (Monte Carlo Tree Search) — звучит мудрёно, но идея простая. Представь, что тебе нужно пройти лабиринт от выхода к старту. Ты можешь пойти направо или налево, потом ещё раз и ещё — вариантов множество. Чтобы не перебирать всё, ты запускаешь тысячу виртуальных мышей, которые бегут случайно, но каждая запоминает, как далеко она смогла убежать и не упёрлась ли в тупик. Через некоторое время самые успешные маршруты протаптываются, и ты понимаешь: скорее всего, правильный путь — вот этот. MCTS делает то же самое с деревом химических превращений: пробует случайные разрывы связей, оценивает перспективность каждого промежуточного соединения и шаг за шагом выстраивает оптимальный маршрут. При этом ASKCOS использует не одну модель ретросинтеза, а целых четыре — шаблонные и бесшаблонные, что повышает надёжность предсказаний.

Другой гигант на этом поле — облачная платформа IBM RXN for Chemistry. Если ASKCOS больше полагается на поиск по дереву, то IBM RXN — это чистокровный трансформер, родной брат тех моделей, что переводят текст с английского на русский. Вспомни: молекулу можно записать в виде строки SMILES. Для трансформера реакция — это просто «перевод» строки реагентов в строку продуктов. Он обучается на миллионах таких «предложений» и учится достраивать недостающие атомы и связи с высокой точностью: в девяти случаях из десяти трансформер правильно угадывает, что получится в колбе, даже если он никогда не видел именно эту комбинацию реагентов. Базовая версия IBM RXN бесплатна и умеет предлагать полные синтетические маршруты. Ты просто рисуешь целевую молекулу, нажимаешь кнопку — и через минуту получаешь несколько вариантов со всеми промежуточными стадиями, ссылками на литературу и оценкой вероятности успеха.

Но химия — это не только вопрос «можно ли синтезировать». Это всегда баланс цены, безопасности и практичности. Можно синтезировать целебную молекулу за 10 стадий через цианиды и кипящий диоксан — но токсичность зашкалит, а цена будет как у острова на Мальдивах. А можно найти четырёхстадийный маршрут с использованием копеечных реагентов и воды как растворителя. Как научить машину выбирать не просто возможный, а оптимальный маршрут? Здесь в игру вступают ещё более продвинутые системы.

DeepRetro — это открытый фреймворк, который объединяет обычные ретросинтетические движки с большой языковой моделью (наподобие ChatGPT) в итеративном цикле. Ты можешь сказать: «Этот маршрут мне не нравится — слишком дорого», и языковая модель поймёт тебя, передаст пожелание движку, и тот предложит альтернативу. Диалог между химиком и ИИ становится непрерывным уточнением задачи.

Ещё один интересный инструмент — MHNpath, построенный на современных сетях Хопфилда. Он позволяет заранее настроить систему приоритетов: цена, температура, токсичность, доступность реагентов. Ты выставляешь ползунки: «Хочу подешевле, до 100°C и без сверхтоксичных веществ». И сеть Хопфилда ищет такой маршрут, оптимизируя сразу все параметры. Фактически, ты становишься не просто химиком, а менеджером проекта, который задаёт критерии успеха, а машина подбирает варианты. Лучше всего это сравнить с конструктором, где ты из молекул-прекурсоров можешь собрать сложную модель — целевое лекарство. Раньше ты сидел часами и придумывал инструкцию сам, перебирая детали, теперь ты просто показываешь нейросети фотографию модели и говоришь: «Сделай мне инструкцию, но так, чтобы использовать только детали из этого ящика и чтобы собрать можно было за час». И нейросеть выдаёт несколько пронумерованных шагов: шаг 1 — возьми бензойную кислоту, шаг 2 — добавь уксусный ангидрид, шаг 3 — подогрей до 60°C… И сортирует эти инструкции по цене, скорости и количеству шагов. Можно собрать быстро и дорого, можно долго и дёшево, а можно — оптимально.

Все эти системы работают уже сейчас, и многие из них бесплатны. Впервые в истории любой химик может сесть за ноутбук и спланировать синтез сложной молекулы, на который у профессоров XX века уходили недели. Всё, что требуется, — нарисовать молекулу и задать правильные вопросы. А критическое мышление понадобится, чтобы отсеять красивые, но нереализуемые предложения — всё-таки даже самый умный ИИ иногда галлюцинирует. В следующей главе мы посмотрим, как роботы не только планируют, но и сами ставят реакции, замыкая цикл «гипотеза → эксперимент», о чём Кори мог только мечтать.

Попробуй сам

А теперь давай ненадолго включим «режим LHASA». Возьми простую молекулу — например, всё тот же аспирин. Попробуй записать на бумаге правила, просто сформулируй словами, как бы ты объяснял способ его синтеза воображаемому компьютеру-новичку. Начни с очевидного: «Найди все связи, которые можно мысленно разорвать», «Посмотри, какие фрагменты получаются», «Для каждого фрагмента проверь, есть ли коммерчески доступный реагент». А теперь представь, что тебе нужно записать все исключения. Что делать, если в молекуле и спиртовая группа, и кислотная? Что, если она полициклическая? Сколько правил и запретов у тебя получилось уже через пять минут? Если счёт пошёл на десятки и ты начал путаться — добро пожаловать в мир экспертных систем. Именно в нём пытался навести порядок Кори, вооружившись карандашом и верой в алгоритмы. А теперь вообрази, что кто-то предложил не дописывать правила до бесконечности, а просто показать машине миллион удачных синтезов. Чувствуешь разницу в подходе?

А сейчас открой две вкладки в браузере: IBM RXN for Chemistry (нужна бесплатная регистрация) и ASKCOS. Нарисуй в обеих системах аспирин — ту самую 2-ацетоксибензойную кислоту, которая уже стала нашим талисманом. Запусти предсказание ретросинтеза и через минуту получишь два независимых набора маршрутов. А теперь поработай детективом. Сравни, какой путь короче, какой использует более дешёвые и доступные реагенты, какой предлагает жёсткие или опасные условия. Где системы сошлись во мнении, а где разошлись? Представь, что ты руководитель фармацевтического отдела и у тебя в лаборатории нет уксусного ангидрида, зато есть уксусная кислота — какой маршрут останется, а какой отправится в корзину? Запиши свои выводы в любой блокнот: два независимых свидетеля надёжнее одного, и привычка фиксировать ход мыслей пригодится, когда мы доберёмся до лабораторного дневника 2.0. Если хочешь продолжить расследование, повтори эксперимент с парацетамолом или кофеином и сравни, насколько предсказания зависят от структуры молекулы.

Глава 10. Роботы-химики

В прошлой главе мы стали виртуальными планировщиками синтеза: нажали кнопку — и получили маршрут. Но кто-то ведь должен смешать реагенты, нагреть колбу и проверить, получился ли белый порошок или бурая жижа? Когда-то это делал ты сам, стоя у вытяжного шкафа с пипеткой. Потом появились простые автоматы: загрузил пробирки, нажал «старт» — и машина сама дозирует. Но сегодняшние роботы-химики умеют гораздо больше: они не просто выполняют твои команды, а сами решают, какой эксперимент поставить следующим, и даже находят рецепты, которые тебе и в голову не пришли бы. Давай посмотрим, как выглядит эта эволюция — от «умной кофеварки» до почти самостоятельного учёного.

Разреши представить робота-кондитера, который однажды замечает, что у булочек, которые он случайно проткнул вилкой перед выпечкой, корочка получилась хрустящей, а мякиш — воздушнее. Ты такого не просил. В учебниках такого нет. Но робот запомнил и теперь всегда протыкает булочки. Он не просто повторил твой рецепт — он его улучшил, найдя скрытую закономерность, которую никто из пекарей не замечал, потому что «так не положено». Именно так работают современные роботизированные лаборатории. Они не просто экономят время, а ставят эксперименты, которые ты никогда бы не поставил, потому что их слишком много или они кажутся бессмысленными. И в этом они опираются на искусственный интеллект.

Возможно, ты слышал про уровни автономности автомобилей: от 0 (ты всё делаешь сам) до 5 (машина едет вообще без руля и педалей). В химии происходит то же самое, только вместо дороги — лабораторный стол.

Уровень 0 — «Ручной труд»: Ты сам дозируешь реагенты, включаешь нагрев, записываешь показания. Компьютер разве что печатает методику.

Уровень 1 — «Помощник»: Автоматический дозатор или автоподатчик проб. Ты по-прежнему принимаешь все решения, но пара рутинных действий переложена на машину.

Уровень 2 — «Исполнитель»: Робот выполняет заложенную программу: смешать А и Б, греть 2 часа при 80°C. Но если что-то пойдёт не так (например, давление подскочит), он не среагирует — только подаст сигнал тревоги. Большинство промышленных синтезаторов — это уровень 2.

Уровень 3 — «Условная автономность»: Робот может варьировать параметры в заданном диапазоне: температуру, концентрацию, время. Он использует алгоритмы оптимизации, чтобы найти наилучший выход. Но цель и границы по-прежнему ставит человек.

Уровень 4 — «Высокая автономность»: Робот сам решает, какой эксперимент поставить следующим, интерпретирует аналитические данные (спектры, хроматограммы) и меняет стратегию. Он может предложить новый путь синтеза. Человек нужен в основном для того, чтобы пополнить запасы реагентов и починить сломавшийся насос.

Уровень 5 — «Полная автономность»: Лаборатория работает без участия человека: заказывает реагенты, калибрует приборы, ремонтирует себя, публикует статьи. Это пока научная фантастика, и ни одна система в мире к нему даже не приблизилась. Большинство описанных ниже роботов находятся между уровнями 3 и 4. Они «условно автономны» или «высокоавтономны» в очень узкой области.

Начнём с самого доступного. RoboChem (и его гибкая версия RoboChem-Flex) — это проект, который доказывает: «self-driving lab» можно собрать из недорогих компонентов и 3D-печатных деталей. Стоимость базовой версии — около 5000 долларов, а все файлы для печати и код выложены в открытый доступ. По сути, это небольшая проточная система с насосами, камерами и спектрофотометром, которая умеет оптимизировать химические реакции. Внутри стоит алгоритм байесовской оптимизации: робот ставит несколько опытов, строит вероятностную модель, предсказывает, где выход будет максимальным, и ставит следующий опыт именно там. За несколько итераций он находит условия, которые дают выход 90%+, хотя изначально было 20%. Причём ему не нужна теория — только измерения.

Следующий уровень — AlphaFlow, о которой говорилось ещё во введении. Эта проточная лаборатория использует обучение с подкреплением — тот же метод, что учит нейросети играть в шахматы и го. AlphaFlow не просто оптимизирует одну стадию; она способна выстроить многостадийный синтез без априорного знания стандартных протоколов. Её запустили с задачей найти маршрут синтеза, и она, пробуя разные последовательности реакций и условия, самостоятельно открыла и оптимизировала путь, который оказался лучше общепринятых прописей.