Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться: читать начало книги онлайн

Учитывая множественные системы органов и разнообразие присутствующих метаболических преобразований, элиминация лекарств может быть сопряжена со значительной степенью сложности. Гидрофильные препараты обычно выводятся непосредственно почками, в то время как гидрофобные перед выведением подвергаются биотрансформации в печени. Цель здесь двоякая – биотрансформация необходима как для детоксикации экзогенных веществ, так и для повышения их гидрофильности, чтобы вывести через почки.

Существуют два широких метаболических пути трансформации лекарств в печени. Фаза I представляет собой прямую модификацию молекулы-мишени, тогда как фаза II влечет за собой конъюгацию мишени с полярной молекулой низкой молекулярной массы. Фаза I подготавливает лекарство к переходу в фазу II, но существует и однофазный метаболизм.

Фаза I включает окисление, восстановление и гидролиз экзогенной молекулы. Эти реакции осуществляются печеночными микросомальными ферментами, которые находятся в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Наиболее известна среди них система цитохрома Р450, ферменты которой преимущественно участвуют в окислительном метаболизме. В семействе цитохромов Р540 за метаболизм более 50 % существующих лекарств отвечает CYP3A4. Его активность распространяется на различные классы лекарств, включая опиоиды, иммунодепрессанты, антигистаминные препараты и бензодиазепины. Ферменты также могут индуцироваться (усиливаться) или ингибироваться (подавляться) различными веществами, с которыми они взаимодействуют, включая фармацевтические препараты. Увеличение метаболической активности при индукции CYP приводит к снижению активности лекарств, на которые нацелена эта конкретная изоформа. И наоборот, ингибирование CYP означает увеличение концентрации препарата в плазме, что может привести к токсичности.

Фаза II состоит из ковалентного связывания полярных групп с неполярными молекулами, что делает их водорастворимыми и обеспечивает выведение через почки или с желчью. Молекулы-мишени входят в фазу II напрямую или через фазу I. Так переносятся различные полярные добавки, включая аминокислоты, глюкуроновую кислоту, глутатион, ацетат и сульфат. Тот же процесс, что «выводит» билирубин – глюкуронирование – один из основных путей биотрансформации фазы II. Как правило, производные глюкуронида обладают меньшей активностью исходного лекарственного средства или вообще не обладают ею, но в некоторых случаях в результате образуются фармакологически активные соединения.

Эффект первого прохождения – это особенность печеночного метаболизма, которая также играет роль в элиминации многих лекарств. Перорально принимаемые лекарственные средства поступают непосредственно в печень через воротную вену, где подвергаются биотрансформации перед попаданием в системный кровоток. Эта активность снижает их биодоступность и должна учитываться при выборе дозы для пациента. Препараты, вводимые внутривенно, не подвержены эффекту первого прохождения.

Внепеченочный метаболизм лекарств происходит в желудочно-кишечном тракте, почках, легких, плазме и коже.

Почечная экскреция завершает процесс выведения. Полярные препараты или их метаболиты фильтруются в почках и обычно не подвергаются реабсорбции, а затем выводятся с мочой. Уровень рН мочи оказывает значительное влияние на экскрецию, так как ионизация препарата меняется в зависимости от свойств среды (щелочной или кислой). Повышенная экскреция происходит со слабокислотными препаратами в щелочной моче и слабоосновными лекарствами в кислой.

Экскреция с желчью – еще одна важная форма выведения лекарственного средства. Печень может активно секретировать ионизированные препараты с молекулярной массой более 300 г/моль в желчь, откуда они попадают в пищеварительный тракт и либо выводятся с калом, либо реабсорбируются в рамках энтерогепатического цикла.

Другие пути выделения включают легкие, грудное молоко, пот, слюну и слезы.

Заболевания печени, такие как цирроз, влияют на выведение лекарств через этот орган. Нарушение метаболических путей фазы I и II может привести к увеличению периода полувыведения препаратов длительного действия, что способствует токсичности. Снижение уровня белка плазмы при заболевании печени может привести к увеличению несвязанной фракции лекарственного средства в плазме. По мере того как болезнь печени усугубляется, доза препарата должна уменьшаться для получения того же эффекта. Изменения перфузии печени также могут влиять на метаболизм лекарственных средств. Состояния сниженного притока крови к печени, такие как шок, гиповолемия или гипотензия, могут привести к снижению скорости метаболизма.

Полезности. Хранение витаминов и микроэлементов

Витамин А хранится в звездчатых клетках печени (перицитах) в виде ретинилпальмитата (50–80 % от общего количества витамина А, хранящегося в организме), что подразумевает наличие большого внепеченочного резервуара. Как верно указала Н. Э. Нэйжи c соавторами (1997), эти цифры, вероятно, получены в результате исследований на животных, в ходе которых тем вводили избыточное количество витамина А. Тем не менее перициты есть везде, и даже у крыс, находящихся на обычном рационе, небольшие отложения витамина А обнаруживаются в коже, легких и кишечнике.

Витамин D представляет собой большое количество различных молекул. При воздействии солнца (а именно УФ-лучей) в коже нашего организма из 7-дегидрохолестерина образуется тот самый холекальциферол (витамин D₃), который так часто принимается в виде пищевой добавки. Далее печень превращает холекальциферол в наиболее значимую для человека и биологически активную форму – 25(OH)D₃.

Все эти дочерние и родительские молекулы в основном представляют собой стеролы и, следовательно, хорошо растворяются в жирах. В связи с этим они распределяются во всем жире повсюду, т. е. не только в печени. Доказано, что только около 2 % витамина D попадает во внутренние органы, а подавляющее большинство распределяется между жировой тканью, костным мозгом, кожей и скелетными мышцами.

«Обмен витамина D»

Физиологическая потребность в витамине D взрослого человека составляет всего 400–800 МЕ в сутки (у детей и беременных норма выше). Вероятно, для развития реальной токсичности витамина D необходимо употребление гораздо более высоких суточных доз (более 10 000 МЕ). Интересные данные представили Р. Йорд с коллегами (2016). В ходе исследования (которое для разных участников длилось от трех до пяти лет) более 500 человек с преддиабетом и уровнями 25(ОН)D в пределах нормы получали еженедельную дозу 20 000 МЕ витамина D или плацебо. В итоге в группе приема не было обнаружено ни снижения риска развития диабета у этих пациентов (что также подтверждается систематическим обзорами и метанализами), ни каких-либо более частых нежелательных явлений. Кроме того, ученые не обнаружили и серьезных побочных эффектов. В последующем 76 человек из этого исследования наблюдались у И. Мартинаитите и ее коллег (2017), которые выяснили, что высокие уровни 25(ОН)D в сыворотке сохранялись в течение года после прекращения приема витамина. Даже нормальный запас витамина D огромен: имеются данные о минимальном общем содержании витамина D в организме примерно в 127 000 МЕ (чего хватит на 150–300 дней лишения). Таким образом, сегодня мы имеем больше вопросов о витамине D, чем ответов. Например, зачем иметь такой огромный запас вещества, когда наша кожа может легко синтезировать его со скоростью 1000 МЕ каждые шесть минут?

Витамин Е, как и витамин D, представляет собой группу молекул, но это не родительские и дочерние метаболиты, а клон восьми почти идентичных стереоизомеров (токоферолов), из которых α-токоферол обычно упоминается чаще всего – у него самая высокая концентрация (люди, по-видимому, преимущественно поглощают и сохраняют его, исключая другие молекулярные варианты). Печень – не единственный орган, в котором он накапливается – α-токоферол также хранится в сердце, почках, надпочечниках, жировой ткани и кишечнике. Печень содержит всего около ⅓ от общего содержания витамина Е в организме, однако именно она обычно описывается как первичный запас этого витамина. Возможно, потому, что она обладает огромной способностью приспосабливаться к неожиданному избытку чего-либо – когда поступление макро– и микронутриентов с пищей увеличивается, печеночные резервуары также становятся больше, в то время как другие ткани и органы не могут вместить больше обычного.

Витамин К – еще один термин, относящийся к группе различных молекул, в основном к филлохинону (витамин К₁) и менахинонам (витамин К₂). В отличие от других жирорастворимых витаминов, которые человеческое тело, по-видимому, жадно копит, витамин К имеет довольно небольшой запас, который расходуется примерно за сутки, и мы очень зависим от регулярного его потребления.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) хранится в печени, в отличие от подавляющего большинства водорастворимых витаминов. Печень человека обычно содержит около 0,5–0,6 мкг/г B₁₂, или 750–900 мкг всего, что составляет около 50 % от общего количества B₁₂ в организме. Учитывая физиологическую суточную потребность человека в 2,4 мкг/день, этот запас обеспечивает нас примерно на 315–370 дней.

Железо в основном запасается в печени. Циркулирующие в крови белки (траснферрин и ферритин) захватываются гепатоцитами с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза. Кроме того, существует постоянный поток ферритина из клеток Купфера, так как они поглощают ослабленные эритроциты. Железо – токсичный элемент и должно храниться в особой защитной форме – в составе белка под названием «ферритин». Считается, что нормальное содержание железа в печени составляет менее 1,8 мг/г сухого веса. Организм среднестатистического мужчины содержит около 600–1000 мг элементарного железа, тогда как в теле женщины находится только 200–300 мг. Для большинства этого запаса хватает на очень длительное время, так как в основном железо расходуется с кровотечениями и при смене кожного эпителия (но в очень небольшом количестве).

Когда запасов ферритина достаточно, часть его расщепляется до гемосидерина, нерастворимого комплекса, состоящего из остатков фибрина. Гемосидерин, как правило, агрегируется в сидеросомы, органеллы, которые изолируют токсичные атомы железа еще дальше, делая их более безопасными для хранения, но также и затрудняя их восстановление. Эта форма переполнения хранилища вмещает лишнее железо, например при состояниях перегрузки железом. По-видимому, не существует верхнего предела того, насколько высоким может быть содержание железа в печени при гемосидерозе, за исключением, возможно, цирроза печени и летального исхода.

Медь – высокореактивный окислитель, который опасен сам по себе, а это означает, что организм хранит его в основном в форме комплексов с белками-металлошаперонами. В кровотоке медь перемещается в виде относительно безвредного церулоплазмина или в свободной ассоциации с альбумином. Гепатоциты печени всех животных преимущественно поглощают и запасают этот минерал, потому что, по-видимому, они бессильны перед его очарованием. Нормальный диапазон у людей составляет около 15–55 мкг/г сухой массы печени или до 250 мкг/г при болезни Вильсона, а общий запас меди в организме составляет примерно 50–120 мг, из которых бо`льшая часть (по крайней мере ⅔) хранится в костях и мышцах. Рекомендуемая суточная доза потребления составляет около 900 мкг, а это означает, что для истощения запасов может потребоваться до 130 дней.

Жизненно необходимые микроэлементы (цинк, селен, олово, марганец, молибден и кобальт), а также недружественные тяжелые металлы (большинство остальных) часто накапливаются в печени – это общая черта всех позвоночных. Некоторые из них имеют явное значение, поскольку их недостаток приводит к проблемам, а другие – лишь теоретическое, и о нем остается только догадываться. Границы того, что мы знаем о микроэлементах, узки. Можно лишь надеяться, что экзаменаторы в медицинских вузах никогда не будут о них спрашивать. Обучающийся же должен знать только то, что печень – одно из потенциальных мест их хранения.

Стоит упомянуть фосфат, хотя его присутствие в печени несколько нарушает понимание того, что такое «запас». Весь фосфат в печени делает что-то полезное, например в составе аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), или участвует в метаболизме глюкозы, или переводит «фосфо» в фосфолипиды. Согласно эпохальной статье Х. К. Вудард и Д. Р. Уайт (1986), по содержанию фосфатов печень уступает только мозгу (элементарный фосфор составляет 0,3 % ее массы).

Глава 3

Почему печень увеличена?

Нередко после планового ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости в заключении можно увидеть слово «гепатомегалия». Васкуляризация, расположение и функции печени делают ее восприимчивой к нескольким состояниям, которые приводят к гепатомегалии, определяемой как увеличение печени. Гепатомегалию можно заподозрить на основании результатов врачебного осмотра или различных методов визуализации (УЗИ, компьютерной томографии [КТ] или магнитно-резонансной томографии [МРТ]).

Выраженная гепатомегалия у пациента с циррозом печени (архив автора)

Нормальный размер печени составляет <16 см по среднеключичной линии, однако показатели могут меняться в зависимости от пола и размера тела. Например, в исследовании, включавшем 2080 человек, средний размер печени (измеренный с помощью трансабдоминального УЗИ по среднеключичной линии) у мужчин составил 14,5 см, а у женщин – 13,4 см. Печень размером более 16 см была обнаружен у 239 человек (12 %).