Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться: читать начало книги онлайн

Нарушение регуляции этих белков врожденного иммунитета при хронических заболеваниях печени может способствовать повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям у пациентов с циррозом.

Обмен гормонов

Стероидные гормоны участвуют в регуляции различных биологических процессов, главным образом в репродуктивной системе, и в поддержании нормального обмена веществ. Стероидные гормоны образуются из холестерина эндокринными железами, такими как кора надпочечников, гонады (яички и яичники) и плацента. Они подразделяются на пять основных групп в зависимости от их соответствующего ядерного рецептора: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестагены.

Регуляция обмена гормонов сложна и основана на нескольких параметрах, включая продукцию и деградацию, активацию и инактивацию и пропорцию между свободными и связанными циркулирующими стероидными соединениями.

В обмене гормонов печень использует ферменты цитохромов Р450 (CYP), которые отвечают за метаболизм многих лекарств и липофильных соединений. CYP3A4, CYP19, CYP2C2B1 и CYP2C11 представляют собой CYP печени, которые принимают участие в гидроксилировании стероидных гормонов. CYP3A4 гидроксилазирует несколько стероидов, таких как кортизол, андростендион, тестостерон и прогестерон. CYP19 (ароматаза) превращает андрогены в эстрогены. А CYP2C11 и CYP2B1 регулируют гидроксилирование тестостерона.

Дополнительным путем выведения продуктов обмена гормонов в печени служит все тот же процесс конъюгации, осуществляемый специфическими ферментами печени, такими как сульфотрансферазы и УДФГТ.

Гормоны липофильны, поэтому при секреции в кровоток они должны быть связаны с белками-носителями, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСК), и, в меньшей степени, с альбумином, которые облегчают их транспортировку с током крови до органов-мишеней. Именно печень производит эти белки. Белки, связывающие стероидные гормоны, играют основную роль в гормональной регуляции. Несколько факторов регулируют экспрессию этих белков в печени, включая метаболические и гормональные факторы, такие как глюкоза, гормоны щитовидной железы и другие факторы, например ядерный фактор гепатоцитов – 4α (ЯФГ-4α) и рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ или PPARG). В совокупности эти данные указывают на то, что печень выступает центральным регулятором биодоступности стероидных гормонов.

Глюкокортикоиды (ГК) – это жизненно важные эндокринные регуляторы гомеостаза и адаптации к изменениям окружающей среды. Они широко используются в клинической практике как мощное противовоспалительное и иммунодепрессивное средство. Яркий представитель – преднизолон.

Кортизол, основной глюкокортикоид, производимый нашим организмом, секретируется корой надпочечников. Он играет важную роль во время стресса и тяжелых заболеваний, главным образом за счет увеличения сердечного выброса и тонуса сосудов, а также уменьшения выброса провоспалительных цитокинов. Уровни кортизола находятся под контролем оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГН) с помощью адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Около 80 % циркулирующего кортизола синтезируется в основном из холестерина ЛПВП, секретируемых печенью, а значит, при тяжелой недостаточности холестерина ЛПНП из-за ферментативных метаболических ошибок или приобретенных нарушений обмена может быть нарушена выработка кортизола. Именно поэтому пациенты с циррозом могут страдать от надпочечниковой недостаточности – состояния, при котором надпочечники неспособны синтезировать адекватное количество кортизола.

Также имеются данные о том, что пациенты с прогрессирующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), по-видимому, имеют хроническую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящую к состоянию субклинического гиперкортицизма. Точно так же пациенты с повышенным уровнем ГК, как при синдроме Кушинга, склонны к развитию НАЖБП, из-за чего предполагается двунаправленная связь между печенью и надпочечниками.

Минералокортикоиды – это гормоны, синтезируемые корой надпочечников, влияющие на солевой и водный баланс. Среди минералокортикоидов ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выступает основной гормональной системой, отвечающей за регуляцию сердечно-сосудистой, почечной и надпочечниковой функций, а также за поддержание артериального давления и электролитного баланса. Гепатоциты синтезируют ангиотензиноген (АГТ), который высвобождается в кровоток и трансформируется в ангиотензин I, а затем в ангиотензин II (АНГ II), главный эффектор этой системы. Значительные биологические действия AНГ II опосредованы с помощью рецепторов ангиотензина типа 1 и 2 – они могут вызывать вазоконстрикцию (сужение сосудов) и высвобождение альдостерона, что способствует реабсорбции натрия и воды.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль не только в сосудистой системе, но и в различных органах, в том числе печени. РААС участвует в различных патологиях печени. Считается, что у пациентов с гиперальдостеронизмом (состоянием, при котором наблюдается чрезмерная секреция альдостерона) может формироваться НАЖБП. АНГ II может играть роль в развитии портальной гипертензии при циррозе печени, вызывая окислительный стресс, воспаление и формирование фиброза путем экспрессии генов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и коллагена. Вот почему у пациентов с НАЖБП препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии служат блокаторы рецепторов АНГ II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Мужские и женские половые гормоны регулируют обмен липидов и глюкозы в печени. Наиболее важная биологически значимая форма эстрогенов у человека – 17β-эстрадиол (Е2).

Основные циркулирующие андрогены включают дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) (расположены в порядке убывания циркулирующих концентраций). Только тестостерон и ДГТ связываются с андрогеновыми рецепторами (АР), тогда как остальные считаются проандрогенами. В клетках-мишенях тестостерон преобразуется в активный андроген ДГТ с помощью 5α-редуктазы или, что представляет ключевой момент в развитии патологии, в женский половой гормон Е2 с помощью ароматазы.

Механизмы действия эстрогенов в организме сложны, поскольку они действуют через несколько различных подтипов рецепторов эстрогена. Эстрогены способствуют хранению глюкозы в печени за счет увеличения переносчиков глюкозы и синтеза гликогена и подавляют выработку глюкозы в печени за счет снижения глюконеогенеза.

Эстрогены также активно участвуют в поддержании баланса липидов и холестерина и защищают от накопления липидов в печени путем подавления липогенеза, поглощения липидов и синтеза холестерина, стимулирования липолиза и удаления холестерина. Интересно, что эстрогены увеличивают как синтез, так и секрецию холестерина.

Исследования на мужчинах показали связь между стеатозом печени и уровнем тестостерона в сыворотке. Интересно, что АР в ткани печени мужчин играют критическую роль в поддержании метаболизма липидов, тогда как для женщин это не настолько важно. Однако тестостерон может также участвовать в отложении липидов в печени, независимо от классического АР, регулируя активность нескольких критических липогенных ферментов.

Андрогены регулируют гомеостаз глюкозы в печени по-разному, в зависимости от пола – в то время как у мужчин высокий уровень тестостерона способствует обмену глюкозы в печени, у женщин он замедляет этот процесс. Несколько исследований показали, что низкий уровень тестостерона у женщин независимо предсказывает более позднее развитие диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Тем временем у мужчин с диабетом уровень тестостерона ниже, чем без него. Лечение тестостероном у мужчин с гипогонадизмом связано со значительным снижением уровня глюкозы в плазме, жировой массы и триглицеридов, а также уровня ЛПНП за счет увеличения поглощения печенью.

Женщины имеют более низкий базальный уровень андрогенов по сравнению с мужчинами, и потому повышенный уровень может влиять на их обмен веществ. Роль андрогенов у женщин точно не установлена, но многие исследования указывают на то, что гиперандрогенизм у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) увеличивает риск развития НАЖБП.

Нарушение функции печени, проявляющееся изменением регуляции ее метаболического гомеостаза, может привести к развитию опухоли в этом органе. Известно, что более высокие уровни передачи сигналов андрогенов, отражаемые более высокими уровнями тестостерона, увеличивают риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при хроническом гепатите В. А длительное использование анаболических андрогенных стероидов может вызывать как доброкачественные, так и злокачественные опухоли.

Как у мужчин, так и у женщин Е2 образуется в результате ароматизации тестостерона. E2 выполняет свои функции, связываясь как с ядерными (ER: ER-α и ER-β), так и с мембранными рецепторами эстрогена. В то время как у женщин в пременопаузе E2 в основном вырабатывается из холестерина в яичниках (концентрация в это время примерно в 5 раз выше, чем у мужчин), в постменопаузе он преимущественно преобразуется из тестостерона под действием ароматазы в периферических тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости, эндотелий сосудов и гладкие мышцы (при этом концентрация аналогична таковой у мужчин).

Печень выступает ключевым висцеральным органом для контроля накопления энергии, поскольку обладает высокой способностью к транспорту липидов, липогенезу de novo, окислению липидов и их липолизу.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что эстрогены также выполняют важные метаболические функции у мужчин. Ароматизация тестостерона до E2 полезна для предотвращения внутрибрюшного ожирения у мужчин, что продемонстрировано клиническими исследованиями.

Искусственная менопауза и снижение передачи сигналов эстрогена приводят к снижению производства ЛПВП и повышению ЛПНП и триглицеридов, развитию резистентности к инсулину и ожирению печени – иначе говоря, женщины в период менопаузы подвержены более высокому риску развития НАЖБП и метаболического синдрома. Заместительная терапия эстрогенами может уменьшить стеатоз печени и скорректировать дислипидемию.

Подводя итог, можно сказать, что нормальный уровень и передача сигналов андрогенов предотвращают накопление липидов в печени и способствуют нормальному обмену глюкозы у мужчин, в то время как дефицит андрогенов у них связан с ожирением печени и риском нарушений углеводного обмена. Аномально высокий уровень андрогенов увеличивает отложение липидов в печени у женщин и сопровождается повышенным риском диабета и дислипидемии. Выходит, андрогены и эстрогены по-разному действуют на мужчин и женщин.

Обмен лекарств в печени

Выведение лекарственного средства представляет собой сумму процессов – всасывание, распределение, метаболизм (обмен) и экскрецию (непосредственно выведение из организма). Гидрофобные (плохо растворяющиеся в воде) препараты также должны пройти метаболическую модификацию, стать более полярными и водорастворимыми. С другой стороны, гидрофильные (хорошо растворимые в воде) препараты могут выводиться напрямую, без метаболических изменений в их молекулярных структурах.

Хотя в нашем организме существует много мест обмена и экскреции, главным органом метаболизма остается печень, а органом, в первую очередь отвечающим за экскрецию, – почки. Любая значительная дисфункция какого-либо органа может привести к накоплению препарата или его метаболитов в токсических концентрациях.

На элиминацию влияет множество других факторов: внутренние свойства лекарства, такие как полярность, размер или способность к ионизации, как наиболее простому состоянию для проникновения через клеточные мембраны, а также генетические различия между людьми, болезненные состояния, поражающие другие органы, и пути, участвующие в распределении лекарства по организму, такие как метаболизм первого прохождения.

Элиминация лекарства – это выведение введенного лекарства из организма. Оно достигается двумя путями: либо экскрецией неметаболизированного лекарственного средства в его неизменной форме, либо его метаболической биотрансформацией. Хотя выведение в основном осуществляется почками, участвуют и другие системы органов. Печень – основное место биотрансформации, однако внепеченочный метаболизм в определенной мере происходит в различных системах органов.