Время генома: Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Во вторую корзину попадают мутации, которые можно назвать «хотелось-чтобы-их-последствия-поддавались-лечению», но пока с ними ничего нельзя сделать. Эти ужасные мутации предвещают мрачное будущее, но, к сожалению, медицина мало что может предложить. Знание без силы беспомощно. Многие люди вообще не хотят знать, какое несчастье их ждет, пока оно не наступит. Например, мы почти ничего не можем предложить тем пациентам с семейной формой болезни Альцгеймера, которые еще находятся в сознании и способны думать о будущем. В этом случае знание о предполагаемых последствиях может усилить тревогу, а в худшем случае – привести к состоянию глубокого отчаяния. Кроме того, наличие мутаций такого типа говорит лишь о повышенном риске заболевания, а не том, что оно обязательно разовьется. Так что осведомленные носители обрекают себя на тревогу, которая может растянуться на десятилетия. В подобных случаях, вероятно, разумно отказаться о того, что дает нам геномная эра, и просто не знать.

В то же время некоторые люди хотят узнать о возможной болезни для того, чтобы спланировать свою жизнь. Может быть, лучше поехать в кругосветное путешествие сейчас, не откладывая? А может, забрать детей из школы пораньше, чудесно провести с ними время и поесть мороженого, вместо того чтобы опять работать до вечера, стремясь стать партнером в деле? К счастью, иногда случается, что со временем эти гены перекладывают в предыдущую корзину. Например, синдром Горлина – генетическое заболевание, при котором на коже по всему телу появляется множество опухолей. Мутации, вызывающие эту болезнь, ведут себя как герой стихотворения «Ученик чародея» и заставляют клетки кожи бесконтрольно делиться. Сегодня уже есть препарат, позволяющий заблокировать сигналы, идущие от сломанного гена. Целая армия умных, упорных, низкооплачиваемых, вечно недосыпающих ученых и практикующих врачей постоянно работает, чтобы найти возможность перенести мутацию из второй корзины в первую.

В третий корзине лежат мутации, последствия которых поддаются лечению, но сейчас это не нужно. Скажем, у вас есть аллель, вызывающий повышенную чувствительность к «Клопидогрелу» – препарату, про который вы никогда не слышали, но, возможно, столкнетесь с ним в ближайшее десятилетие. Дело в том, что он используется при сердечных приступах, а у вас никогда не было сердечного приступа. Но если в будущем у вас возникнут неполадки с сердцем, то, заблаговременно зная об этом аллеле, вы не будете медленно умирать. Такие мутации похожи на содержимое коробки в дальнем углу гаража, которое редко используется, но вы не желаете его выбросить. Одни пациенты хотят быть в курсе подобных мутаций, а другие – нет. Надо ли сообщать им эту информацию – зависит от их личных предпочтений и общего уровня тревожности.

В четвертой корзине лежит белье, которое на самом деле не ваше. Это гены, которые не влияют непосредственно на личное здоровье, но могут быть важны для ваших детей, братьев и сестер, кузин и кузенов. По моему личному опыту, множество людей делают генетические анализы не ради себя, а ради своих детей. Они любят свои семьи сильнее, чем самих себя. Они обыкновенные герои.

Каждый из нас несет более сотни мутаций в разных генах. Многие из этих генов, по-видимому, не очень важны. В других генах мутации не вызывают серьезных последствий, если у вас одна копия гена хорошая, а другая – «сломанная», потому что болезнь возникает только в случае, если испорчены обе копии. Например, тяжелое заболевание легких и поджелудочной железы – муковисцидоз. У вас может быть мутация в одной копии гена, которая никак не проявится: она встречается примерно у одного из каждых 23 человек европейского происхождения, которые сейчас бегают по улицам Нью-Йорка. Если вы больше не собираетесь заводить детей, то знание об этой мутации никак на вас не повлияет, у вас все и так хорошо. Однако, если ваш сын или племянница планируют создать семью, результаты вашего генетического тестирования могут содержать очень полезную для них информацию, потому что у их партнера тоже может быть сделан тест на мутации, вызывающие муковисцидоз. И если результат положительный, есть разные методы, позволяющие снизить риск рождения ребенка с выраженным муковисцидозом, например использующееся сейчас преимплантационное генетическое тестирование, а в ближайшем будущем, вероятно, появится возможность редактировать геном.

В пятой корзине находятся гены, которые позволяют узнать что-то личное, но при этом неинтересны никому, кроме хозяев этого «белья», то есть вас и вашей семьи. Это могут быть даже не мутации, а тонкие изменения, которые могут незначительно повлиять на ваш вес, рост, возраст полового созревания и на само течение вашей повседневной жизни. Может быть, эти гены объяснят, почему в хоре вы никогда не могли взять верхнее до и стояли в заднем ряду или почему вы чуть не завалили школьную математику, зато у вас был абсолютный слух.

Назовем их «генами самопознания». Они не попадут в вашу медицинскую карту, но знакомство с ними позволит по-другому взглянуть на свое отражение, которое вы видите каждый день в зеркале. Иногда эти гены идут вразрез с семейными преданиями. У многих этнических групп есть свои характерные генетические признаки. Например, по геному часто можно определить, относится ваш пациент к афроамериканцам, европейцам, азиатам, индусам или евреям-ашкенази, даже если вы никогда не видели его в лицо. Один уважаемый ученый, которого я никогда не видел, опубликовал в рамках научной работы последовательность своего генома. Помнится, до того как я увидел его фотографию в интернете, я смотрел на его генетические особенности и пытался представить себе, как он выглядит. Надо сказать, у меня это получилось успешнее, чем я ожидал. Личный геном гораздо интимнее поверхности тела.

Я также помню очень неловкую ситуацию, когда я консультировал семью с ребенком, больным муковисцидозом, и случайно обнаружил, что отец мальчика был… не его биологическим отцом. Это называется ложным отцовством и в действительности встречается у нескольких человек из 100, которые делают анализ всего генома или отдельных генов.

В шестой корзине лежат мутации, которых у вас нет, и вы стремитесь избежать их любой ценой. Они похожи на ярко-красную рубашку, которая при стирке может испортить все ваши вещи. Это мутации, приводящие к раковой опухоли. Сегодня мы знаем, что рак на самом деле – болезнь ДНК. Полногеномное секвенирование поможет найти самые глубокие корни рака и, надеюсь, хотя бы иногда выкорчевывать эту болезнь.

На сегодняшний день одна из самых распространенных причин, почему люди делают генетический анализ, как раз и есть поиск мутаций, участвующих в развитии рака. Они ищут мутации, имеющиеся в раковых клетках, но отсутствующие в здоровых – такие, при которых рак лечится существующими на рынке препаратами или лекарствами, проходящими клинические испытания. Список генетических изменений, встречающихся только в раковых клетках, огромен, в нем тысячи пунктов. Однако с подавляющим большинством таких мутаций мы ничего не можем сделать.

Мутаций, при которых возможно лечение, всего около десятка. Этот показатель варьирует для разных типов рака, к тому же из года в год увеличивается за счет разработки новых лекарственных средств.

Люди, которые секвенируют свой раковый геном, заодно получают полную последовательность генома и для здоровых клеток, как в рекламной акции «два по цене одного». Это делают, чтобы можно было различить, где собственные генетические особенности раковых клеток, а где то, что они унаследовали от здоровых. Таким способом можно случайно наткнуться на гены из всех описанных корзин.

Естественно, представленный в этой книге обзор того, что можно узнать с помощью полногеномного секвенирования, в чем-то очень упрощен. Не так-то легко уложить в одну книгу рассказ о 20 000 генах. Если напечатать последовательность генома в одну строку шрифтом Times New Roman 12 кеглем, то она протянется через всю континентальную часть США.

Эта книга для тех, кто любит приключения, жаждет новых знаний, хочет погрузиться в глубины человеческого генома и миллионы лет эволюции, чтобы лучше прочувствовать масштаб и характер той информации, которую можно получить при анализе вашего генома. В последующих главах будут рассказаны истории об отважных людях с наследственными заболеваниями – истории, фоном для которых служит современный Нью-Йорк, один из наиболее разнообразных с генетической, этнической и культурной точек зрения, а также самых экономически неоднородных городов США.

Поскольку генетический анализ и секвенирование генома – сложные темы, вокруг них возникает большая путаница. В современной атмосфере стремительного роста генетических знаний и появления совершенно новых технологий заблуждения и ошибки могут возникать из-за ажиотажа, раздуваемого СМИ, недостаточной квалификации врачей и не вполне научной литературы, попадающей к читателю. Истории, описанные в этой книге, покажут огромные перспективы, подводные камни и ограничения, которые есть у генетического тестирования в эпоху доступного секвенирования генома.

Глава 1

Парижская домохозяйка

Сержант Винсент – бывший пилот вертолета, общительный человек – пришел к нам в амбулаторное отделение Больницы для ветеранов в Сан-Диего. Он ветеран флота и оказался достаточно крепким, чтобы выжить в Дананге во время Вьетнамской войны, но я подумал, что он упадет в обморок и мне придется звать на помощь, когда мы сообщили ему новости о его здоровье.

«Та девка заразила меня сифилисом? Черт возьми, док, это так мерзко!» Затем он повернул голову и взглянул на нас расширенными от ужаса глазами. «И что со мной будет? Что мне теперь делать?»

Объявлять пациентам хорошие новости в тысячу раз проще, чем плохие, – жаль, что хорошие новости бывают в десять раз реже. Я быстро успокоил сержанта Винсента, объяснив, что у нас есть много разных средств для лечения сифилиса и он может расслабиться и рассчитывать, что скоро будет здоров, если, конечно, не заразится снова.

Сифилис – инфекционное заболевание с дурной славой, известное также под названиями «французская болезнь» в Италии, «итальянская болезнь» во Франции, «испанская болезнь» в Нидерландах и т. д. Хотя ни один народ не признавал эту болезнь своей, сифилис был широко распространен и очень опасен.

Во времена эпохи Возрождения сифилисом болел миллион с небольшим европейцев, то есть большая часть населения. Много веков эта болезнь причиняла невыразимые страдания и унижения мужчинам и женщинам. Однако сегодня ей отведено всего несколько строчек в медицинских учебниках. Обычно сифилис вылечивают одним уколом антибиотика в дельтовидную мышцу плеча.

На протяжении тысячелетий инфекционные заболевания, особенно бактериальные, такие как «французская болезнь», были самой распространенной причиной смерти. На заре ХХ в. каждый третий американец умирал от инфекции; чаще всего гибли дети. Прошло чуть более века, и в Соединенных Штатах количество смертей от бактериальных заболеваний резко снизилось. У нас есть эффективные, безопасные и часто дешевые методы борьбы с большинством таких болезней. Этот великий прорыв привел к существенному уменьшению количества смертей, сейчас смертность от инфекций меньше 5 %. Бактериальные заболевания вроде сифилиса из безнадежной трагедии превратились в легкоизлечимые болезни; важно только, чтобы врач не пропустил их по небрежности.

Заветная цель медицинской генетики, направленной на диагностику и лечение наследственных заболеваний, – найти столь же эффективные методы лечения для примерно 6000–7000 генетических болезней, приобретенных человечеством на протяжении долгого эволюционного пути. Заболевания такого типа имеются в среднем у одного человека из 20.

Болезнь Гоше – пример успеха в генетической медицине. Это одно из тех немногих (по сравнению с инфекционными) наследственных заболеваний, с которыми на данный момент можно что-то сделать{1}. Когда-нибудь мы сможем амбулаторно лечить не только болезнь Гоше, но и все другие наследственные заболевания так же, как сейчас легко лечим большинство бактериальных инфекций.

Филипп Шарль Эрнест Гоше был дерматологом, практикующим врачом в период Fin de siècle[5] в Париже. В эпоху Бодлера, Виктора Гюго и раннего модернизма в искусстве Гоше был профессором сифилографии – дисциплины, изучающей возбудителей сифилиса и саму болезнь, и основателем специализированного медицинского журнала, посвященного венерическим заболеваниям. Однако сегодня Гоше помнят в основном из-за болезни, которую он описал, будучи еще студентом-медиком. Это была тема его дипломной работы.

Заболевание, которое впоследствии назовут его именем, Гоше впервые выявил у 32-летней парижской домохозяйки, которая жаловалась на боли в левом боку. Источником дискомфорта была увеличенная и болезненная селезенка – орган, расположенный в брюшной полости наискосок от аппендикса, в ней клетки иммунной системы собираются для обмена информацией. Есть множество причин, почему селезенка человека увеличивается в размерах: это могут быть инфекции, рак, а также нечто, называемое идиопатической причиной. С медицинского жаргона на современный язык «идиопатический» переводится примерно так: «Я понятия не имею, почему этот человек заболел». Этот термин используется, когда врачи ничего не знают о причинах болезни, но не хотят выглядеть глупыми или некомпетентными перед своими пациентами. Такой подход еще называют «мусорный диагноз». Столкнувшись с ним, доктора, вероятно, понимают, что их коллега пытался сохранить лицо.

С учетом вышесказанного диагноз для этой невезучей молодой парижанки звучал как «рак или неопределенное заболевание». Однако Гоше видел в больнице множество раковых пациентов, присутствовал на вскрытии умерших больных и вместе с патологоанатомами исследовал их клетки под микроскопом. Никаких признаков рака не было ни в увеличенной селезенке этой больной, ни в печени, ни в крови, ни где-нибудь еще. Именно про этот парадокс он и написал свою дипломную работу. Вместо клеток рака Гоше и его профессора увидели неправильной формы звездчатые клетки иммунной системы, называемые макрофагами. Эти клетки выглядели так, будто были набиты миниатюрными шариками из скомканных бумажных салфеток, а их центр был окружен чем-то похожим на ореол. Оказалось, что эти признаки характерны для макрофагов в селезенке у пациентов с болезнью Гоше. Эти иммунные клетки были неспособны переварить то, что поглотили. Первоначальные выводы Гоше подтвердились три года спустя, когда умер шестилетний французский мальчик с такими же клетками в селезенке.

Причины увеличения селезенки несчастной молодой женщины, мальчика и других, у кого впоследствии диагностировали болезнь Гоше, оставались идиопатическими еще долго после того, как все они умерли, – до 1960-х гг. В это время Роско Брейди, усидчивый биохимик из Национальных институтов здравоохранения США в Бетесде, штат Мэриленд, вместе с Дэвидом Шапиро из Института Вейцмана в Израиле и другими коллегами показал, что отсутствие определенного фермента вызывает накапливание в макрофагах селезенки структур, выглядящих как мятая бумага. Семь лет спустя они смогли выделить достаточное количество такого фермента из плаценты, чтобы показать, что введение его пациентам может смягчить эту болезнь. Так впервые была изобретена ферментозаместительная терапия для наследственного заболевания еще до того, как был найден соответствующий ген.

В 1981 г. Эдвард Джиннз со своими коллегами также из Национальных институтов здравоохранения клонировали ген болезни Гоше и описали истинные молекулярные основы этого наследственного заболевания. У одного из 100 человек присутствует мутация в этом гене, но так как заболевание рецессивное, он будет носителем, а не больным. Когда ген был идентифицирован, появилась возможность производить фермент в промышленных масштабах для помощи пациентам во всем мире – это одна из историй успеха ранних биотехнологий.

Благодаря этим невоспетым героям лабораторий давно истлевшая селезенка парижской домохозяйки была извлечена из корзины с идиопатическими «мусорными диагнозами» и перемещена в новую этиологическую корзину, не существовавшую во времена Филиппа Гоше: к наследственным заболеваниям.