Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Предполагается, что решающее значение для развития у людей синдромов Прадера — Вилли, Ангельмана или Беквита — Видеманна тоже может иметь дефект импринтинга. Карин Бёйтинг из группы эссенского эпигенетика Бернхарда Хорстхемке обнаружила даже, где может скрываться причина болезни у пациентов с синдромом Прадера — Вилли и дефектом импринтинга. В зародышевой линии отца, перед тем как он начинает программирование своей собственной мужской модели активации генов, не полностью стирается эпигенетический код его матери.

В результате на определенном участке генома ребенок наследует женский код импринтинга в двойном размере — от матери и от бабушки по отцовской линии. А некоторые гены, важные для здорового развития, вообще не активируются. «Насколько мне известно, это одно из первых явных доказательств, что эпигенетическая информация может наследоваться также и человеком», — комментирует Хорстхемке.

На сегодняшний момент известно: у млекопитающих, а значит, и у человека импринтингу подвержены как минимум 83 гена, по разным оценкам возможно даже — от 100 до 600. Малейшее нарушение баланса в этих отрезках генома может привести к серьезным последствиям. Толчком становится, как правило, потеря импринтированным геном эпигенетических задвижек в ранний период развития.

Представляется, что на характер человека, а в предельном случае даже на развитие болезней влияет то, какие гены доминируют в его мозге — контролируемые по мужской или по женской модели. «Существуют теории, что при таких сильных и устойчивых болезненных изменениях личности, как аутизм, хроническая депрессия или шизофрения, модель импринтинга мозговых клеток сильно смещена в одном из родительских направлений», — говорит саарбрюккенский эпигенетик Йорн Вальтер.

Следовательно, многие тяжелые психические заболевания могут быть результатом серьезного дефекта импринтинга во время раннего развития. На этом же базируется уже упоминавшаяся в третьей главе теория возникновения различий между полушариями головного мозга, ведущих к леворукости или праворукости. Соответствующие участки ДНК еще только предстоит открыть. Ясно только, что генетики должны искать их среди импринтированных генов.

Но ученые упорно ищут те участки генома, которые подвергаются эпигенетическому отключению по половому признаку, не только из-за этого. Дело в том, что среди импринтированных генов очень много таких, которые связаны с серьезными и часто встречающимися соматическими недугами. Риск заболеть раком, ожирением, болезнью Альцгеймера, диабетом и астмой, а также опасность возникновения многих нарушений развития может возрасти в результате мутации активного гена импринтированной пары. Причина заключается в том, что одна из родительских копий этого гена была отключена. Если бы она была активна, то могла бы скомпенсировать дефектную модификацию гена.

Эта амортизация возможных последствий генетического дефекта, конечно, считается основной причиной, почему в ходе эволюции утвердились живые существа с двойным набором хромосом. Рэнди Джертл предлагает такое сравнение: «Природа предпочитает летать на двухмоторных самолетах. Если откажет один двигатель, можно будет вполне уверенно приземлиться на втором». Если, например, перестает функционировать ген, защищающий клетки от злокачественного перерождения, это не страшно, пока исправно работает второй ген. Но если последний отключен в результате импринтинга, то организм уже, скорее всего, проиграл решающую битву с раком.

Можно предположить существование лишь очень важных причин, по которым иные живые существа пожертвовали столь фундаментальным преимуществом, чтобы родители могли оказывать эпигенетическое влияние на своих потомков. О том, каковы эти причины, биологи дискутируют вот уже 25 лет, с момента открытия феномена импринтинга. Самая убедительная и признанная теория принадлежит австралийскому эволюционисту Дэвиду Хэйгу. Он высказывает предположение, что отец и мать через программирование своих половых клеток стремятся отстоять антагонистические интересы. Это создает потомкам преимущества, компенсирующие те риски, которыми они расплачиваются за импринтинг.

Мать заинтересована в том, чтобы потомство не расходовало слишком много собственных ресурсов и оставляло достаточно энергии для самих себя и будущих детей. Эволюция мужской линии, напротив, выигрывает в том случае, если ее потомки максимально сильны и жизнеспособны, пусть даже в долгосрочной перспективе это происходит за счет матери. Поэтому матери подавляют прежде всего гены, стимулирующие рост детеныша, тогда как отцы прежде всего отключают гены, активность которых тормозит развитие и питание детей.

В пользу этого тезиса свидетельствует многое. Например, конкурирующее эпигенетическое воздействие отца и матери на модель активации генов потомства, по масштабам эволюции, — довольно молодой феномен, который независимо друг от друга сформировали только две различные формы жизни — растения и млекопитающие. Единственное, что их объединяет: на питание потомства матери тратят много, а отцы — мало энергии. Женские растения образуют так называемый эндосперм — ткань, которая обволакивает росток и первоначально снабжает его энергией. Самки млекопитающих выращивают детенышей в своей утробе и кормят их через плаценту.

В эту картину вписывается также тот факт, что эволюция явно изобрела импринтинг одновременно с детским местом. Во всяком случае, у яйцекладущих млекопитающих, не имеющих плаценты, например у утконоса, пока не наблюдается программирования наследственного материала по половому признаку. Кроме того, Йорн Вальтер смог недавно показать, что многие импринтированные гены очень активны в плаценте, то есть используются предположительно для питания плода. И последним косвенным доказательством служит тот факт, что некоторые импринтированные гены действительно вмешиваются в рост и развитие живых существ.

Для Вальтера это предполагаемое соперничество полов в сфере потребления ресурсов потомством — особенно яркий пример того, что эволюция тоже использует разнообразные возможности эпигенетики. «Импринтинг предоставляет живым существам возможность ускорять свою собственную эволюцию», — считает ученый. Посредством сравнительно небольших изменений молекулярной структуры генов в зародышевых линиях растения и млекопитающие могут эффективно воздействовать на модель активации генов собственного потомства.

И природа действительно использует свой новый инструмент исключительно активно. Это видно по тому, что у разных млекопитающих геномному импринтингу подвергаются иногда совершенно разные гены. Может ли быть, что млекопитающие и растения научились направлять свою эволюцию и таким путем? Этот вопрос тоже пока ждет ответа.

Искусственное оплодотворение — риск?

Фундаментальные исследования в эпигенетике прежде всего преследовали цель изучить те комплексные изменения, которые происходят в клетках в момент оплодотворения на самом раннем этапе развития любой жизни. Результаты создают повод для беспокойства. Обнаружены свидетельства, что искусственные факторы сильно искажают естественные процессы. Например, это можно сказать об экспериментах по клонированию живых существ и — что имеет непосредственное отношение к человеку — искусственных и экстракорпоральных оплодотворениях (ЭКО).

Результаты исследований и опытов на животных постоянно показывали, что риск возникновения пороков развития у детей, зачатых в результате ЭКО, несколько повышен, говорит Бернхард Хорстхемке из университета Эссена. Паника тут неуместна, «поскольку абсолютные цифры очень низкие. Но необходимо более подробное исследование, поскольку не известно, что именно происходит с эпигеномом яйцеклетки при ЭКО».

Однако и без того у данного феномена предполагают много причин. Возможно, гормональная терапия матери провоцирует формирование яйцеклеток с неправильной эпигенетической программой, чего не произошло бы при естественном оплодотворении. Вероятно, риск пороков развития повышает сравнительно зрелый возраст большинства родителей. А может быть, к нежелательным последствиям приводят эпигенетические модификации сперматозоидов фактически бесплодного мужчины.

Представляется, однако, что гормональная терапия и первоначальное пребывание оплодотворенной яйцеклетки в искусственной биохимической среде пробирки приводят к тому, что первые клетки зарождающейся жизни некорректно воспроизводят программирование своего импринтинга, предупреждает Бернхард Хорстхемке. Дополнительные ошибки могут возникнуть, когда сразу после оплодотворения перепрограммируется множество других эпигенетических структур.

Михаэль Людвиг, гормонолог из Гамбургского эндокринологического центра, который совместно с Бернхардом Хорстхемке в течение многих лет изучает возможные последствия ЭКО, рассматривает сегодняшние наблюдения только как «вершину айсберга». В результате искусственного оплодотворения, вероятно, все эпигенетические сигналы «образуются не так, как должны». Хотя это лишь в самых редких случаях приводит к выраженным последствиям, заметным сразу после рождения или в первые годы жизни. Но вполне можно допустить, что повышенный риск заболевания проявится у этих людей лишь несколько десятилетий спустя, как и в случае со многими другими эпигенетически запрограммированными болезнями. Сегодня мы, естественно, пока еще не можем это зафиксировать.

Намного яснее положение вещей при клонировании животных самым распространенным сегодня методом. Тут многочисленные модификации эпигенома в оплодотворенной яйцеклетке почти никогда не протекают без дефектов. Метод заключается в том, что генные инженеры берут ядро обычной соматической клетки, имеющей совершенно иной второй код, чем яйцеклетка или сперматозоид, и пересаживают его в яйцеклетку, из которой предварительно удалено ядро. Подавляющее большинство созданных таким образом клонов практически не способны к развитию. Но, несмотря на это, в отдельных случаях яйцеклетка более или менее правильно перепрограммирует геном, что граничит с чудом. А ранняя смерть животных, как и в случае с первой клонированной овцой Долли, частые уродства и болезненность более чем объяснимы ввиду значимости второго кода.

Жуткая перспектива клонирования человека в ближайшем будущем неосуществима уже чисто технически. Стоит предупредить даже тех, кто готов потратить много денег на второе рождение своего домашнего любимца: во всяком случае, у самок лишь случай решает судьбу многих признаков. За это отвечает один из наиболее известных и изученных эпигенетических процессов — так называемая инактивация Х-хромосомы. Как известно, в отличие от самцов у самок млекопитающих имеется две Х-хромосомы. Но одна из этих половых хромосом отключается во всех клетках на очень ранней стадии развития. Происходит это так: хромосома чрезвычайно плотно наматывается на гистоны и упаковывается так, что становится абсолютно недоступна для механизма считывания генов.

Для сведения генным инженерам, которые хотят создать идентичные существа: отключение в клетке отцовской или материнской Х-хромосомы происходит по воле случая. Например, у самки трехцветной кошки черепаховой окраски и ее клона, несмотря на абсолютно тождественный генетический код, разноцветные пятна располагаются совершенно по-разному. Один из генов, отвечающих за цвет меха, находится в женской половой хромосоме и активируется случайным образом в период эмбрионального развития. Для белых участков он абсолютно пассивен, для рыжих считывается ген одного из родителей, а для черных — другого.

Этот занятный феномен — наверняка не последний сюрприз, обнаруженный в ходе исследования эпигенетических процессов, которые сопутствуют зачатию и рождению. Нас ждет еще много интересного.

7

Проект эпигеном: биомедицина на пути в XXI век

Из Берлина в центр будущей революции

Он не обижается, когда его принимают за студента или докторанта. А это происходит с 32-летним генетиком постоянно. Александр Майсснер — серо-голубые глаза, темно-русые небрежно причесанные волосы, трехдневная щетина — не только молод, но и безупречно сдержан. Во время интервью молекулярный биолог, слегка склонив голову, смотрит на меня снизу вверх почти застенчиво. Ученый сосредоточен — для него важно ответить на вопросы как можно конкретнее и понятнее. Кажется, что Майсснер не перестает удивляться растущему интересу к его персоне.

А между тем у Александра Майсснера есть все шансы стать звездой в своей области. С 2008 года он занимает должность доцента всемирно известного Гарвардского университета (Кембридж, США), а также стал членом Института Бродов. То есть он сотрудник научно-исследовательской структуры, которая была основана очень богатыми спонсорами, супругами Эли и Эдит Брод, в 2003 году и с самого начала своего существования считалась в высшей степени респектабельной. Институт предоставляет щедрое финансирование и первоклассное техническое оборудование. И тем самым обеспечивает ведущим исследователям в биологических науках из двух лучших бостонских высших учебных заведений — Гарвардского университета и Массачусетского технологического института (МТИ) — возможность участвовать сразу в нескольких совместных программах по развитию биомедицины.

Группа Майсснера состоит из семи человек и специализируется на подготовке клеток к последующему секвенированию; другая группа проводит затем собственно расшифровку генома. Майсснер раскрывает один из секретов успеха этих программ: в Институте Бродов каждый делает только то, для чего имеет оптимальное оборудование и в чем лучше всего разбирается.

Директор института — не кто иной, как Эрик Ландер, один из основных участников работы по расшифровке генома человека. Научный руководитель докторанта Майсснера тоже один из столпов генетики — Рудольф Йениш из Уайтхэдского института биомедицинских исследований при МТИ, который со своей группой уже многие годы развивает генную инженерию и исследование стволовых клеток.

Алекс, как все называют Майсснера после семи лет жизни в США всегда знал, чего хочет. И ради этого он готов ходить в институт по семь дней в неделю. До 25 лет он жил и учился в Берлине. Потом его потянуло в США, и в лаборатории Йениша он подключился к изучению стволовых клеток. «К Йенишу я пошел, потому что хотел работать в одной из ведущих лабораторий и освоить новейшие технологии», — признается Майсснер.