Эпигенетика: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Беременным мышам был обеспечен неограниченный доступ к алкоголю. Цвет шерсти мышат, родившихся у потреблявших алкоголь матерей, сравнивался с окрасом тех новорожденных мышек, чьи матери были лишены подобной возможности. Как и предполагалось, распределение окраса шерсти и уровни ДНК-метилирования ретротранспозона у представителей этих двух групп оказались различными. Эти результаты подтвердили, что алкоголь спровоцировал изменение эпигенетических модификаций у мышей. Нарушения эпигенетического программирования развития способны стать причиной, по меньшей мере, некоторых негативно отражающихся на здоровье и сохраняющихся на всю жизнь симптомов плодного алкогольного синдрома у детей, матери которых во время беременности злоупотребляли алкоголем.

Бисфенол А — химическое соединение, используемое в производстве поликарбонатных пластмасс. Добавки бисфенола А в пищу мышам агути привели к изменениям в распределении окраса шерсти, что стало следствием влияния этого соединения на программу развития через эпигенетические механизмы. В 2011 году Европейский Союз запретил применять бисфенол А в производстве бутылочек для детского питания.

Раннее программирование также может быть и одной из причин, по которым очень сложно идентифицировать воздействие факторов окружающей среды, вызывающих некоторые хронические заболевания у человека. Если мы станем изучать пару М3 близнецов, различающихся по определенному фенотипу например рассеянному склерозу, то нам будет практически невозможно идентифицировать вероятную причину этой болезни, обусловленную средой. Может быть, все дело в том, что одному из близнецов просто очень не повезло со случайными эпигенетическими флуктуациями, которые устанавливали определенные ключевые схемы экспрессии генов на самой заре его существования. Ученые сейчас занимаются составлением карт распределения эпигенетических изменений у конкордантных (схожих) и дискордантных (различающихся) М3 близнецов при целом ряде заболеваний, пытаясь определить модификации гистонов или ДНК, соответствующие наличию или отсутствию того или иного заболевания.

Дети, которые были зачаты во время голода, и мыши с желтой шерсткой рассказывают нам очень удивительные и важные вещи о значении ранних этапов развития и о том, какую роль играет в этом процессе эпигенетика. Как ни странно, но эти две несопоставимые группы могут научить нас и кое-чему еще. В самом начале XIX века Жан Батист Ламарк опубликовал свою самую выдающуюся работу. В ней он выдвинул предположение, что приобретенные признаки могут передаваться от одного поколения следующему, и что именно это стимулирует эволюционный процесс. В качестве примера он приводил предполагаемого предка жирафа, обладавшего короткой шеей, который постоянно тянулся за листьями на высоких деревьях и тем самым постепенно удлинял шею на протяжении многих поколений, передавая эту особенность потомству. Эта теория не получила признания, и во многом она просто ошибочна. Однако поколение Голландской голодной зимы и желтые мыши показывают, что, как это ни парадоксально, еретическое учение Ламарка о наследственности может, пусть и иногда, попадать точно в цель, в чем нам сейчас и предстоит убедиться.

Глава 6. Грехи отцов

Цикл «Маленькие сказки», опубликованный Редьярдом Киплингом в самом начале XX века, представляет собой сборник навеянных воображением автора историй о происхождении видов. В наиболее известных из них — таких как «Первые броненосцы», «Как леопард получил свои пятна», «Как верблюд получил свой горб» — рассказывается о фенотипах животных. Все они не более чем выдумки, написанные исключительно с развлекательной целью, однако, если рассматривать их с научной точки зрения, окажется, что эти сюжеты в действительности на сотню лет старше, так как они тесно перекликаются с эволюционной теорией наследования приобретенных признаков, созданной Ламарком. В своих сказках Киплинг описывал, как каждое из животных приобретало характерный для него физический признак — длинный хобот слона, например, — и передавало его по наследству всем своим потомкам, чтобы с той поры все слоны рождались с длинными хоботами.

Киплинг, сочиняя свои сказки, опирался лишь на собственную фантазию, тогда как Ламарк пытался разработать научную теорию. Как всякий настоящий ученый, он старался собрать данные, свидетельствующие в пользу этой гипотезы. В качестве одного из наиболее знаменитых примеров этого, Ламарк утверждал, что у сыновей кузнецов (ремесло, требующее значительных физических сил) мышцы рук крупнее и развитее, чем у сыновей ткачей (которым физическая сила в работе не требуется). Интерпретируя этот факт, Ламарк предполагал, что сыновья кузнецов наследуют у отцов фенотип крупных мышц рук.

Современное объяснение этому феномену иное. Мы понимаем, что человек, генетически способный развить мощную мускулатуру, будет иметь преимущество в таких сферах деятельности как кузнечное дело. Этому занятию станут посвящать себя те, кто генетически к нему более приспособлен. Мы знаем и то, что вероятность наследования сыновьями кузнеца этой генетической предрасположенности к развитию каменных бицепсов весьма велика. Наконец, мы учитываем, что во времена, когда Ламарк разрабатывал свою теорию, дети традиционно использовались в качестве подсобной рабочей силы в любом семейном бизнесе. Сыновья кузнецов с куда большей вероятностью, чем дети ткачей, с младых ногтей выполняли относительно тяжелую физическую работу и, как следствие, у них было больше шансов развить внушительную мускулатуру в ответ на требования среды, тех самых шансов, что возникают и у нас, когда мы идем «качаться» в спортзал.

Однако было бы ошибкой высокомерно усмехаться, вспоминая Ламарка и его теорию. Большая часть его воззрений теперь не воспринимается как научно обоснованная, но мы должны признать, что он предпринимал искренние попытки дать объяснение важным вопросам. Неизбежно и вполне справедливо, что Ламарк отошел на второй план, уступив ведущее место Чарльзу Дарвину, истинному колоссу в биологии не только XIX века, но, возможно, и всех времен. Дарвиновская теория эволюции видов путем естественного отбора стала единственным и самым мощным концептуальным каркасом для всех биологических наук. Значение этой работы еще больше возросло после публикации трудов Менделя о наследственности и нашим пониманием молекулярной природы ДНК, которая является основой для передачи наследственных признаков.

Если бы перед нами стояла задача охарактеризовать результаты полутора столетий развития эволюционной теории в одном абзаце, то мы могли бы сказать следующее:

— случайная вариация в генах порождает фенотипическую вариацию в индивидуумах. Некоторые индивидуумы более жизнеспособны, нежели другие, в определенной окружающей среде, и эти индивидуумы, вероятно, дадут большее потомство. Это потомство может унаследовать те же благоприятные генетические вариации, которые были присущи родителям, и потому их потомство будет еще более жизнеспособным. В итоге, через огромное количество поколений, эволюционным путем появится новый вид.

— первичным материалом для случайных вариаций является мутация последовательности ДНК индивидуума, его или ее генома.

Интенсивность мутации обычно очень низкая, поэтому требуется много времени, чтобы благоприятные мутации развились и распространились в популяции. Это в первую очередь справедливо для тех ситуаций, когда каждая единственная мутация дает индивидууму очень незначительное преимущество над конкурентами в определенной среде.

Именно в этом аспекте модель Ламарка о приобретенных характеристиках не выдерживает критики в сравнении с теорией Дарвина. Приобретенное изменение в фенотипе должно было каким-то образом отразиться на сценарии ДНК и внести в него действительно разительные перемены, чтобы эта приобретенная характеристика могла передаться от одного поколения следующему, от родителя ребенку. Однако свидетельств, что дело обстоит именно так, практически не существует, за исключением тех редких случаев, когда химическое или радиационное воздействие, поражающее ДНК (мутагены), вызывает изменение в последовательности определенных пар оснований. Эти мутагены оказывают влияние на геном только относительно небольшого процента пар оснований и делают это случайным образом, поэтому такое воздействие просто неспособно стать причиной наследования приобретенных характеристик.

Уже накоплен настолько внушительный массив данных, свидетельствующих против теории Ламарка о наследственности, что для ученых не осталось каких-либо причин проверять ее справедливость экспериментально. И это неудивительно. В конце концов, если вы изучаете Солнечную систему, вы, конечно, могли бы выбрать темой своей работы проверку гипотезы, что, по меньшей мере, некоторые части Луны состоят из сыра. Однако для этого вы должны будете умышленно игнорировать огромные объемы информации, опровергающие такую точку зрения, а это едва ли можно было бы назвать рациональным подходом.

Существует и, в некотором роде, этическая причина того, что ученые отгородились от экспериментальных исследований вопроса наследования приобретенных характеристик. Одним из печально известных случаев научного мошенничества стали эксперименты Пауля Каммерера, работавшего в Австрии в первой половине XX века. Он утверждал, что ему удалось продемонстрировать наследование приобретенных признаков у земноводных под названием жабы-повитухи.

Каммерер заявлял, что когда он менял условия, в которых размножались жабы, у тех развивались «полезные» адаптации. Этими адаптациями являлись образования на передних конечностях, называемых брачными подушечками, которые становились черными. К сожалению, ему удалось сохранить лишь считанные единицы образцов, полученных в ходе опытов, и когда один из оппонентов Каммерера исследовал оказавшийся в его распоряжении экземпляр, он обнаружил, что в его подушечки были сделаны инъекции туши. Каммерер отрицал, что ему было что-либо известно о нарушении чистоты эксперимента, и вскоре после этого покончил с собой. Его самоубийство бросило тень на и без того сомнительные результаты опытов[39].

Одним из утверждений, сделанных нами в сжатом обзоре истории теории эволюции, было следующее: «Приобретенное изменение в фенотипе должно было каким-то образом отразиться на сценарии ДНК и внести в него действительно разительные перемены, чтобы эта приобретенная характеристика могла передаться от одного поколения следующему, от родителя ребенку».

Трудно представить себе, каким образом влияние среды на клетки индивидуума могло бы заставить определенный ген изменить последовательность пар оснований. Но более чем очевидно то, что эпигенетические модификации — будь то метилирование ДНК или изменения гистоновых белков — действительно происходят в конкретных генах в ответ на воздействия окружающей среды на клетку. Примером этого может служить реакция на гормональный сигнал, о которой уже упоминалось в предыдущей главе. Обычно некий гормон, такой как эстроген, присоединяется к рецептору на клетке, скажем, груди. Эстроген и рецептор, продолжая оставаться вместе, проникают в ядро клетки. Там они соединяются с особыми мотивами ДНК—основаниями А, Ц, Г и Т, расположенными в определенной последовательности, — которые находятся у промоторов конкретных генов. Это помогает активировать гены. Присоединяясь к этим мотивам, эстрогенный рецептор также притягивает и разнообразные эпигенетические ферменты. Они изменяют гистоновые модификации, удаляя метки, подавляющие генную экспрессию, и оставляя метки, вызывающие активацию генов. В этом случае, действуя через гормоны, среда способна изменить эпигенетическую схему определенных генов.

Эти эпигенетические модификации не меняют последовательность гена, но вносят изменения в его экспрессию. А это, в конце концов, и является основной базой для программирования развития в будущем заболевания. Мы знаем, что эпигенетические модификации могут передаваться от родительской клетки дочерним клеткам, поскольку именно вследствие этого у нас на глазных яблоках не вырастают зубы. Если бы существовал аналогичный механизм, передающий вызванные окружающей средой эпигенетические модификации от индивидуума его потомству, то этот механизм был бы подтверждением справедливости теории о наследственности Ламарка. Эпигенетические (в противоположность генетическим) изменения переходили бы от родителя к ребенку.

Легко рассуждать о том, как это могло бы происходить, но на самом-то деле нам нужно знать, могут ли приобретенные характеристики наследоваться таким путем. Не как это может быть, а возможно ли это вообще? Примечательно, что существуют особые ситуации, когда такое явление действительно имеет место. И это не означает, что модели Дарвина и Менделя ошибочны, это всего лишь значит, что мир биологии значительно сложнее, чем мы себе представляли.

Научная литература, посвященная этой тематике, грешит несколько запутанной терминологией. В ранних работах упоминается эпигенетическая передача приобретенных признаков, но ничего не говорится о варьированиях в метилировании ДНК или гистоновых изменениях. И причина этого не в небрежности авторов этих работ. Дело в том, что раньше сам термин «эпигенетика» употреблялся в ином значении. В первых трудах на эту тему словосочетание «эпигенетическая передача» означало наследование, которое не могло быть объяснено с позиций генетики. В этих случаях понятие «эпигенетический» описывало феномен, а не молекулярный механизм. Чтобы сделать предлагаемый материал немного понятнее, для описания феномена передачи приобретенных признаков мы будем пользоваться словосочетанием «трансгенерационная наследственность», а термин «эпигенетика» станем применять только для характеристики молекулярных явлений.

Одними из наиболее ярких свидетельств существования трансгенерационной наследственности у человека являются истории людей, переживших Голландскую голодную зиму. Благодаря великолепной инфраструктуре медицинского обслуживания в Нидерландах и высоким стандартам сбора и хранения данных о пациентах, эпидемиологи получили возможность в течение многих лет наблюдать людей, переживших ту страшную зиму. Еще более важно то, что они смогли изучать не только тех, кто жил в Голландии в эту голодную пору, но и их детей и внуков.

Этот мониторинг дал неожиданные и удивительные результаты. Как мы уже видели, если беременные женщины голодали в течение первых трех месяцев беременности, и хотя их дети рождались с нормальной массой тела, то во взрослом возрасте они оказывались в большей степени склонны к ожирению и другим заболеваниям. Как это ни удивительно, но когда женщины из этой группы детей сами становились матерями, то их первый ребенок рождался с большей массой тела, чем дети из контрольных групп[40][41]. Это показано на рисунке 6.1, где относительные размеры детей преувеличены для облегчения восприятия информации (и где я взяла на себя смелость присвоить женщинам вымышленные голландские имена).

^{Рис. 6.1. Результаты недоедания женщин, которые были беременны в Голландскую голодную зиму, отразившиеся на их детях и внуках.Сроки голодания в период беременности были ключевым фактором для массы тела новорожденных детей последующих поколений}

Масса тела новорожденной Камиллы, изображенной в нижнем левом углу рисунка, выглядит поистине странной. Когда Камилла развивалась, ее мать Басье была вполне здорова. Единственный период недоедания, который пришлось пережить Басье, имел место двадцатью с лишним годами ранее, когда она сама проходила через первые стадии собственного развития в утробе матери. Тем не менее, представляется очевидным, что именно этот период сказался на ее ребенке, несмотря на то, что на начальных этапах своего развития сама Камилла не была знакома с таким явлением как голодание.

Это выглядит достойным примером трансгенерационной (по Ламарку) наследственности, но была ли она вызвана неким эпигенетическим механизмом? Могли ли эпигенетические изменения (перемены в метилировании ДНК и/или вариации в гистоновых модификациях), возникшие у Басье в результате недоедания в первые двенадцать недель ее развития в утробе матери, передаться через ядро ее яйцеклетки ее собственному ребенку? Может быть, нам не следует игнорировать и другие возможные объяснения?

Например, мог иметь место какой-либо неидентифицированный фактор раннего недоедания, а это означало бы, что во время беременности Басье будет передавать питательные вещества через плаценту плоду в объемах, превышающих обычные. Это могло стать причиной трансгенерационного результата — повышенных показателей массы тела и роста Камиллы при рождении, но такой результат не был бы вызван тем, что Басье передала эпигенетическую модификацию Камилле. Он был бы вызван условиями в матке, в которых росла и развивалась Камилла (внутриматочной средой).

Важно также помнить и о том, что человеческая яйцеклетка достаточно велика. В ней содержится ядро, довольно небольшое по объему в сравнении с окружающей его цитоплазмой. Вообразите виноградинку внутри мандарина, и вы получите приблизительное представление об их относительных размерах. Цитоплазма выполняет множество разнообразных функций при оплодотворении яйцеклетки. Возможно, на ранних этапах программирования развития Басье произошло некое событие, в результате которого в цитоплазме ее яйцеклетки появилось нечто необычное. Это может показаться невероятным, но формирование яйцеклетки у женских особей млекопитающих начинается уже на ранних стадиях их собственного эмбрионального развития. Самые первые этапы развития зиготы в большой степени зависят от цитоплазмы яйцеклетки. Некая аномалия в цитоплазме может стимулировать необычные модели роста плода. И это также может привести к трансгенерационной наследственности, но не через прямую передачу эпигенетических модификаций.

[39] If you want to know more, try Arthur Koestler’s highly readable though exceptionally partisan book, The Case of the Midwife Toad.

[40] Lumey et al. (1995), Eur J Obstet Reprod Biol. 61: 23–20.

[41] Lumey (1998), Proceedings of the Nutrition Society 57: 129–135.