Революция в голове. Как новые нервные клетки омолаживают мозг: читать книгу онлайн полностью и бесплатно

Ситуация изменилась в начале 90-х годов, когда Рейнольдс и Вейс впервые описали стволовые клетки в мозге взрослой особи^{27} (см. рис. 9 на вклейке). Они лишь немного опередили Гейджа и его коллег с их описанием клеток-предшественниц в гиппокампе. Это был решающий шаг к признанию исследований нейрогенеза взрослых, хотя у открытия были еще более фундаментальные, далеко идущие следствия. Эффект был ошеломительным, и описание стволовых клеток в мозге взрослой особи сыграло главную роль в «революции», которую стволовые клетки произвели в 90-е годы.

Третье и в известном смысле окончательное переоткрытие нейрогенеза взрослых в гиппокампе (после тех, которые уже совершили Каплан, Стэнфилд и Трайс), надо сказать, пришло с абсолютно иной и неожиданной стороны. По времени оно совпало с работами Рейнольдса и Вейса, но было никак не связано с ними.

В Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, там же, где работал Фернандо Ноттебом, известнейший ученый по имени Брюс Мак-Ивен уже много лет исследовал влияние стресса на мозг. Одним из главных выводов его новаторских работ по этой теме было то, что гормон стресса кортизол (или кортикостерон у мышей и крыс) непосредственно повреждает нервные клетки гиппокампа, а именно клетки в области CA1. Распространено мнение, что область CA1 имеет особое значение для формирования воспоминаний; два других участка[20] скорее служат поставщиками информации и предварительно обрабатывают ее. В связи с этим постдокторант из группы Брюса Мак-Ивена, Элизабет (или Лиз) Гульд, и аспирантка Хизер Кэмерон заинтересовались, какое отношение данное явление имеет к нейрогенезу взрослых, описанному Альтманом и Капланом. Может быть, новые нейроны способны компенсировать гибель клеток в результате слишком высокого уровня гормона стресса? Для начала они опубликовали статью, в которой подтвердили классический результат современными методами^{28}. К тому времени появились способы специфической окраски нейронов, что позволяло однозначно отличить их от других клеток. Потенциальное возражение о том, что, возможно, мы имеем дело вовсе не с нейронами, которое, собственно, уже ослабили Каплан, Стэнфилд и Трайс, удалось опровергнуть окончательно. Теперь был доступен значительно более простой метод, чем электронная микроскопия и «ретроградная маркировка», – ведь и то и другое очень сложно. Сегодня антитела к выявляемым молекулам с целью маркировать клетки и идентифицировать их (это называется иммуногистохимия) используют уже в повседневной практике. В сочетании с тимидиновой меткой это трудно, но не слишком (см. рис. 9 на вклейке).

Однако самыми важными оказались последующие работы, где вышеупомянутые ученые продемонстрировали, что стресс препятствует нейрогенезу взрослых или снижает его. Таким образом, здесь не могло быть речи о восполнении потерь. Даже наоборот. Благодаря этим данным идея нейрогенеза взрослых стала еще ближе к жизни. Аргументация была выстроена нетривиальным образом, но, по-видимому, подействовала сильно: исследователи впервые показали пример регуляции нейрогенеза взрослых, пусть и отрицательной. Позже эта взаимосвязь между стрессом и нейрогенезом оказалась чрезвычайно сложной. Но если упрощать, то отрицательные стимулы тормозят нейрогенез взрослых, а положительные его усиливают.

Тогда же, когда проводила свои исследования Гульд, один из сотрудников Фернандо Ноттебома, Артуро Альварес-Буйлья, который к тому времени уже успел опубликовать множество важных статей о нейрогенезе у певчих птиц, а теперь работает в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, заинтересовался нейрогенезом у млекопитающих. Альварес-Буйлья применил колоссальные данные, полученные рабочей группой Ноттебома на птицах, к мозгу млекопитающих, но при этом рассматривал не гиппокамп, а другую область, в которой описывал нейрогенез взрослых Альтман, а затем и Каплан: обонятельную луковицу. С этим отделом центральной нервной системы соединены обонятельные рецепторы слизистой оболочки носа.

Первое описание нейрогенеза взрослых такого рода Альтман опубликовал в 1969 году, и вначале оно не вызвало особого резонанса. Майкл Каплан впоследствии получил известность главным образом благодаря своим подробнейшим исследованиям нейрогенеза взрослых в обонятельной луковице. Здесь он тоже использовал электронную микроскопию.

Эта форма нейрогенеза взрослых отличается тем, что клетки-предшественницы, из которых формируются новые нейроны, располагаются очень далеко от обонятельной луковицы. Они находятся в стенках наполненных жидкостью полостей мозга – желудочков, именно здесь их впервые и описали Рейнольдс и Вейс. Дочерним клеткам таких стволовых клеток приходится пройти большое расстояние до обонятельной луковицы, где они затем окончательно превращаются в нейроны. В одной из своих первых работ Карлос Лоис и Артуро Альварес-Буйлья выяснили, что при этом миграция новых клеток протекает совершенно иначе, чем продолжительные перемещения нейронов, которые мы наблюдаем в процессе развития мозга^{29}. Ее можно изобразить как игру в чехарду, где клетки по очереди помогают друг другу делать каждый следующий шаг. При этом мигрирующие нейроны образуют маленькие цепочки, будто крошечные караванчики на пути к носу.

Илл. 11. Артуро Альварес-Буйлья провел очень широкие исследования и невероятно подробно описал нейрогенез взрослых в субвентрикулярной зоне и обонятельной луковице. В 2011 году за свои работы он вместе с Джозефом Альтманом (и Джакомо Риццолатти, который открыл зеркальные нейроны) получил престижную премию принца Астурийского

Изучая новую тему, Альварес-Буйлья проявил то же внимание к деталям, что и в своих ранних трудах о птичьем мозге, и его работы последующих лет сложились в исследование, которое по сей день остается чрезвычайно масштабным и в котором уделено внимание практически всем аспектам описания, в том числе и «цепной миграции» нейронов.

К сожалению, из работ Альвареса-Буйльи мы также знаем, что эта форма нейрогенеза почти или даже совсем не встречается у человека, хотя в стенках желудочков мозга у нас тоже до старости сохраняются клетки-предшественницы^{30}. Позже Йонас Фрисен подтвердил это своим сенсационным радиоуглеродным методом^{31}. Конечно, ситуация вызывает вопросы. Зачем нам стволовые клетки, если из них вообще не формируются новые нейроны? Может быть, у них есть еще какие-то функции?

Хотя нейрогенез в обонятельной луковице человека не слишком бередил фантазию ученых, – ведь у нас очень слабый нюх, в отличие от грызунов и собак, которые постоянно работают носом и наверняка иначе расставили бы приоритеты в программе исследований, – само по себе открытие стволовых клеток в стенках желудочков имело большой эффект. Дело в том, что в материнской утробе именно из них развивается весь мозг. А по окончании развития, во взрослом возрасте, со стенкой желудочка граничат такие области мозга, где «новые нервные клетки» были бы очень кстати в случае разнообразных болезней, например при определенных видах инсульта. Группа ученых во главе с Олле Линдвалем и Заалом Кокайя из Лундского университета на юге Швеции посвятила свою работу этой форме «восстановительного нейрогенеза». Мы вернемся к этому в последней главе.

Однако совершенно независимо от медицинского применения, для науки нейрогенез в стенках желудочков представляет большой интерес. Дело в том, что там, где их возможности ограничены, ученые охотно используют в качестве модели доступные для исследования явления. Активное поведение стволовых клеток в стенках желудочков позволяет делать выводы о важных механизмах развития. В этой зоне, которую ученые называют субвентрикулярной или обозначают сокращением SVZ, стволовые клетки намного более активны, чем в гиппокампе, и, кроме того, их деятельность принципиально иная. Иногда больше всего информации кроется в различиях.

Фред Гейдж: нейрогенез взрослых находит свое место

Многие считают Фреда Гейджа (по прозвищу Расти – ржавый)[21] отцом современных исследований нейрогенеза. Точно так же, как и Альтман, по образованию Гейдж психолог-исследователь. Но сначала он стал известен благодаря работам по трансплантации клеток мозга. Эта тема была популярна в 80-е годы, задолго до того, как разгорелась эйфория вокруг стволовых клеток. Нейротрансплантация была благодатной областью, но, с другой стороны, одновременно несла в себе большое разочарование. Нервные клетки с трудом поддаются пересадке и плохо приживаются. Собственно, прижиться могут только незрелые нейроны. Но где их взять? Вопрос об источнике пригодных для пересадки клеток побудил ученых искать стволовые клетки, из которых их можно было бы культивировать[22]. В этих условиях с данной темой начали работать коллеги Гейджа – Ясодхара Рэй и Тео Палмер, которые в конце концов добились успеха. Вскоре после того, как обнаружили такие клетки, стало понятно, что возможность использовать их для пересадки – самое незначительное следствие этого открытия. Дело в том, что с нейротрансплантацией связаны и другие, слишком большие препятствия, даже когда незрелых нейронов можно получить достаточно много. Зато стволовые клетки позволяли объяснить нейрогенез взрослых и взглянуть на мозг совершенно иначе: его развитие никогда не прекращается, раз и во взрослом, и в старом мозге еще есть стволовые клетки, способные к образованию новых нейронов. Гейдж был одним из первых, кто это понял, и точно первым, кто стал развивать и разрабатывать эти данные.

Илл. 12. Фред Гейдж, вероятно, самый разносторонний из исследователей нейрогенеза. Хотя открытие нейрогенеза взрослых ему не принадлежит (вопреки расхожему мнению), он осуществил «большой синтез», сумев связать воедино открытие стволовых клеток и образования новых клеток в мозге взрослых

В 2000 году Гейдж опубликовал в журнале Science статью, которая стала своего рода Великой хартией в данной области исследований – до сих пор она остается одной из самых часто цитируемых работ по стволовым клеткам^{32}. Но одно дело – теоретическое прозрение, а другое – последующие исследования, которыми его нужно подкрепить. Тем не менее именно это Гейджу и его коллегам удалось во всей широте и глубине. Сюда входят работы, которые мы рассмотрим позже, а также сложнейшие исследования, посвященные деталям нейрогенеза взрослых, в первую очередь касающиеся механизмов его регуляции, связей, в которые вступают новые клетки, и их функции. На многих это «портфолио» производит почти пугающее впечатление, а иным конкурентам может показаться, что они попали в сказку «Заяц и ёж»[23]: куда ни прибежишь, Гейдж здесь уже был.

Среди прочих качеств по-настоящему хорошему ученому должно быть свойственно «фланговое движение», как назвал это Кай Симонс. Крупные открытия быстро притягивают к себе широкие массы исследователей. Это прекрасно видно и по развитию научных публикаций о нейрогенезе взрослых. В области неизбежно становится тесно. Даже если поле для исследований бесконечно велико, наделы на нем становятся все меньше. В процессе познания проявляется то, что экономисты называют убывающей доходностью. Дополнительная прибыль от каждого следующего вложенного евро сокращается и сокращается. Противопоставить этому ученые (впрочем, как и люди искусства) могут только одно – оригинальность. Но как? Приходится избегать прямых путей, и лучше всего это получается, если быть открытым к развитию в других областях. Однако, чтобы вести такую работу на стыке дисциплин, придется сойти с прямой широкой дороги «нормальных исследований» с их логичными цепочками научных вопросов и заполнением пробелов.

Исследователи, подобные Гейджу, интуитивно понимают, что только так и можно обеспечить себе постоянный повод удивляться и в итоге избежать творческого кризиса и кризиса самоидентификации. Для многих, но, что интересно, далеко не для всех ученых источник интеллектуальных задач и удовлетворения кроется в нестандартном мышлении и поиске неожиданных связей между данными, которые до сих пор считались разрозненными. Гейдж может служить образцом такого ученого, а возникшая у него ассоциация между стволовыми клетками и нейрогенезом взрослых была лишь первым из подобных его построений. Мы уже упоминали его совместную работу с «неверующим» исследователем памяти Ларри Сквайром, который не желал признавать эту связь. Другие ученые находят наибольшее удовлетворение в деталях и исчерпывающей проработке закрытой системы. Это, можно сказать, естествознание как юриспруденция. Но благодаря развитию исследователями связей, идущих за пределы собственного узкого исследовательского поля, сформировались условия для того, чтобы нейрогенез взрослых перестал быть башней из слоновой кости.

Быть еретиком-аутсайдером здраво, но утомительно. Такие мыслители, как Сет Годин, считают это состояние двигателем прогресса, тем более сейчас, когда благодаря интернету исчезают традиционные закрытые хранилища знаний, а старые формы организации и, следовательно, мысли устарели. Но когда прежде еретические теории находят широкое признание, нужно быть очень бдительным, чтобы, неожиданно став приверженцем «истинной веры», сохранить достаточно неортодоксальное, нестандартное мышление.

Мастер по связям: Джонас Солк и его институт

С 1995 года Гейдж работает в Институте Солка в Ла-Хойе, к северу от Сан-Диего. Этот институт в 1963 году основал Джонас Солк. Он создал вакцину от полиомиелита и таким образом избавил человечество от заболевания, которое только в Германии ежегодно уносило жизни сотен детей и взрослых, а у выживших вызывало тяжелые осложнения. Прививка от полиомиелита – яркий пример успеха вакцинации.

Если вспомнить тезис Томаса Куна, Солк занимался «нормальной наукой» и скорее упорно выполнял кропотливую рутинную работу, чем совершал революции. Поиски вакцины увенчались успехом, а для этого требовалась тонкая стратегическая работа. Но при этом был получен именно тот результат, на который надеялись и которого ожидали, – это не было знание, явившееся с непредвиденной стороны, как гром среди ясного неба. Отсюда можно заключить, что крупные, очень значимые исследования не обязательно ведут к революции. И все же Солк – и это в нем как раз интересно – был революционером.

Солк не занимался исследованиями мозга. Но у нас есть особая причина, чтобы все-таки упомянуть его в истории о нейрогенезе взрослых. После большого открытия, которое совершил ученый, его карьера пошла по очень необычному пути.

Пероральную вакцину от полиомиелита («Детский паралич – это горько, а вакцина – сладко»)[24], с детства знакомую многим в Европе, придумал вовсе не Джонас Солк – ее в 1957 году ввел Альберт Сейбин из Института Пастера в Париже. Но слава в итоге в первую очередь досталась Солку, и во многом заслуженно. Не только потому, что он нашел самую первую вакцину, но и потому, что Солк был чрезвычайно харизматичным человеком и вел себя с достоинством и скромностью, которые только укрепили его репутацию гения. Он не стал патентовать вакцину, поскольку не хотел получать материальную выгоду от прав на свое открытие. Библейский царь Соломон, не думая о личных благах, просил у Бога мудрости и за свою скромность получил в придачу богатство – Солку тоже сполна воздалось за его деяния (только в этом случае ничего не известно о непосредственном Господнем вмешательстве). Нобелевскую премию ему, правда, не дали; в этой области она в 1954 году уже досталась Джону Франклину Эндерсу, которому первым удалось вырастить вирус полиомиелита в лабораторных условиях и который таким образом проложил дорогу Солку и Сейбину. Только благодаря его изысканиям вообще можно было говорить о разработке вакцины.

Зато Солк получил возможность основать собственный исследовательский институт при щедрой поддержке Национального научного фонда и фонда March of Dimes – в размере целых 20 миллионов долларов.

По настоянию мэра Сан-Диего, Чарльза Дейла, который сам перенес в детстве полиомиелит, Солку был предложен участок земли для института на скалистом берегу Тихого океана в Ла-Хойе, рядом с кампусом Калифорнийского университета, который тогда тоже находился на этапе формирования. Отец города принял мудрое и дальновидное решение: Институт биологических исследований Солка, как он называется сегодня, стал одним из самых успешных биологических исследовательских институтов; здесь постоянно растет собрание биомедицинской аппаратуры, подобных которому нет во всем мире. Когда Солк приехал в Ла-Хойю в 1963 году, ничто еще этого не предвещало. Но можно себе представить, как он стоял на своем удивительном участке высоко над Тихим океаном и чувствовал, что способен построить здесь что-то совершенно особенное. У Солка действительно была необычная задумка. Он хотел не просто организовать место для хороших исследований. Он хотел создать живую, будоражащую ум среду, где собирались бы горящие любопытством единомышленники и где можно было бы достичь в науке такого же успеха, какого достиг он сам.

В первую очередь Солк сыграл в науке большую роль, создавая возможности. Несомненно, он не был убежденным последователем «чистой» науки. Если посмотреть на его долгую карьеру, в некотором смысле его научные результаты не так уж впечатляют. Даже разработка вакцины не была большим интеллектуальным достижением. Согласно едкому замечанию его конкурента Альберта Сейбина, Солку за всю жизнь ни разу не пришла в голову оригинальная идея. Но большое, значимое научное достижение может быть и результатом синтеза. Например, Уотсон и Крик открыли структуру ДНК – двойную спираль, – опираясь на экспериментальные данные других ученых. А Эйнштейн, развивая общую и частную теорию относительности, сам не поставил ни единого эксперимента. Солк тоже в правильное время делал правильные выводы из доступной информации. В любом случае, чтобы закончить разработку вакцины, ему пришлось напряженно поработать в лаборатории. Он знал и всегда помнил, что его собственный успех в значительной степени зиждился на прекрасных условиях Питтсбургского университета, где он проводил свои фундаментальные исследования. И как бы он ни был сосредоточен на своей цели, он также очень интересовался всем, что находилось по обе стороны его дороги.

Солк был разносторонне образованным человеком и имел сильную тягу к искусству. Самым ярким проявлением этого интереса стала его женитьба на художнице Франсуазе Жило в 1970 году. Последняя, к сожалению, известна не столько своими произведениями, сколько тем, что в 40-е годы жила с Пикассо и родила ему двоих детей – Клода и Палому. Освободиться от чар художника было нелегко, но из его многочисленных женщин Франсуазе Жило это удалось лучше всех. Ее брак с Солком продлился до самой смерти ученого.

[20] CA2 и CA3. – Примеч. перев.

[21] Это прозвище, в частности, указано вместо имени на страничке ученого на сайте Института Солка. – Примеч. перев.

[22] Культивировать клеточную культуру – вырастить клетки в искусственных условиях, in vitro. – Примеч. перев.

[23] Сказка братьев Гримм. – Примеч. перев.

[24] Слоган рекламной кампании вакцинации от полиомиелита в 60-х годах XX века в Германии. – Примеч. перев.